L’Organització Mundial de la Salut (OMS) recomana la monitorització regular de l’eficàcia dels tractaments contra la malària que es prescriuen en els diferents països. En un article publicat aquesta setmana a la revista Tropical Medicine & International Health, amb Mariam Adam de la seu de l’OMS a Khartoum com a primera autora, i Mariam Warsame de la Universitat de Göteborg com a autora corresponsal, es presenten els resultats sobre estudis d’eficàcia i de resistència realitzats a Afganistan, Pakistan, Somàlia, Sudan i Iemen en la segona meitat de la dècada passada. En aquests cinc països la malària és endèmica. Entre 2016 i 2020 es realitzaren estudis prospectius d’un sol braç sobre l’eficàcia de l’artesunat-sulfadoxina-pirimetamina (ASSP) a Afganistan i Pakistan, sobre l’eficàcia de l’artemeter-lumefantrina (AL) en els cinc països esmentats i sobre la dihidroartemisinina-piperaquina (DP) a Sudan, tots ells enfocats als tractament de la malària per Plasmodium falciparum. També s’estudià l’eficàcia de la cloroquina (CQ) a Afganistan i de l’AL a Somàlia en el tractament de malària per Plasmodium vivax. Els tractaments eren de 28 dies (CQ, ASSP i AL) o de 42 (DP). Al tercer dia s’estimava la taxa de guariment a través de la detecció del paràsit per PCR, a la vegada que s’estudiaven possibles mutacions en el gen kelch 13 de P. falciparum (Pfk13), i la presèencia dels gens de la plasmepsina (Pfpm2) i MDR-1 (Pfmdr-1). S’estudiaren 1680 casos (249 amb ASSP, 1079 amb AL i 352 DP) de malària per P. falciparum. A Afganistan i Pakistan la taxa de guariment per ASSP era del 100%. Amb AL les taxes de guariment eren del 100%, excepte a Sudan on oscil·laven entre el 92,1% i el 98,8%. Per a la malària per P. vivax, la taxa de guariment era del 98,2% amb CQ i del 100% amb AL. En cap de les mostres d’Afganistan, Pakistan i Iemen es trobaren mutacions en Pfk13 associades a la resistència a l’artemisinina. A Sudan, en canvi, la mutació R622I de Pfk13 era present fou detectada en 14 de 26 mutacions. La prevalència del gen Pfmdr1 a Pakistan era del 2,7% de les mostres, i al Iemen del 9,3%. Així doncs, els fàrmacs recomanats mostren una alta eficàcia. La mutació R622I a Sudan, a parer dels autors, demana una monitorització més estreta de l’eficàcia dels tractaments.
Localitats on s’han realitzat els estudis
La situació de la malària a la Regió Mediterrània Oriental de l’OMS
El maneig efectiu de casos de malària o paludisme passa per un diagnòstic ràpid i un tractament immediat. Ara bé, aquesta estratègia genera una pressió selectiva sobre el paràsit causant de la malaltia (Plasmodium spp.) que condueix a la promoció de variants resistents als agents antimalàrics o antipalúdics. L’OMS recomana teràpies combinades basades en l’artemisinina (ACTs) per a tractar els casos de malària sense complicacions deguts a Plasmodium falciparum. En aquesta combinació participen un derivat de l’artemisinina que produeix una reducció potent i ràpida de la càrrega parasitària, i un altre component que té una semivida més llarga i una actuació més perllongada. Les combinacions actualment recomanades són l’artemeter-lumefantrina (AL), artesunat-amodiaquina (ASMQ), artesunat-mefloquina (ASAQ), dihidroartemisinina-piperaquina (DP), artesunat-sulfadoxina/pirimetamina (ASSP) i artesunat-pironaridina (ASPY). L’OMS diu que en el cas que una ACT tingui una eficàcia inferior al 90% caldria substituir-la com a ACT de primera línia per una que en tingui més del 95%.
La resistència parcial a l’artemisinina es defineix com en la incapacitat de l’ACT o de la monoteràpia amb artesunat per haver eliminat el paràsit en els primers tres dies ulteriors al tractament. Aquesta resistència ja es troba prou escampada a la regió del Gran Mekong.
Una de les bases genètiques de la resistència a l’artemisinina són mutacions puntuals en el domini propel·lant de la proteïna Kelch 13 de P. falciparum. S’han validat en aquest sentit 13 mutacions puntuals, i se sospita d’unes 9 més.
Una altra base genètica de la resistència a és la proliferació de còpies dels gens Pfpm2 i Pfmdr-1. En el primer cas, s’associa a la resistència a la piperaquina; i en el segon, a la resistència a la mefloquina.
L’OMS defineix la Regió Mediterrània Oriental com una ampla llenca de països del nord d’Àfrica i del sud d’Àsia. La malària en aquesta regió és endèmica a Pakistan, Afganistan, Iemen, Djibouti i Somàlia. A tota la regió la incidència de malària pujà de 4,3 milions de casos en el 2015 a 5,7 milions. La mortalitat per malària a la regió ha passat de 8.300 defuncions en el 2015 a 12.300 en el 2020. El 56% dels casos regionals de malària són del Sudan; el 15% de Somàlia; el 14% de Iemen; el 10% de Pakistan; el 4% d’Afganistan i l’1,3% de Djibouti. A Sudan, Somàlia i Iemen l’espècie dominant és P. falciparum (90%).
En el 2003-2005 es recomanava l’ASSP a tota la regió com a tractament de primera línia per al casos sense complicacions de malària per falciparum. En el 2016 Somàlia substituí AL per ASSP en trobar que l’eficàcia de la darrera havia baixat per sota del 90%. El mateix va fer en el 2017 Sudan. En el 2017 la dificultat per aconseguir ASSP mogué el Iemen, Pakistan i Afganistan a substituir-la per AL. Com a teràpia de segona línia Somàlia, Pakistan i Sudan recomanen dihidroartemisinina-piperaquina, mentre que Afganistan i Iemen recomanen la quinina oral.
En el 2004 s’establí la Xarxa de la Banya d’Àfrica per a la Monitorització del Tractament Antimalàric (HANMAT). En el 2008 es creà una xarxa semblant per a Pakistan, Iran i Afganistan (PIAM-Net).
La monitorització
Per a la monitorització, HANMAT i PIAM-Net utilitzen un disseny prospectiu d’un sol braç. Els pacients de malària sense complicacions que són eligibles són recrutats i tractats. En el cas de l’ASSP i l’AL, el tractament dura 28 dies; i en el cas de DP 42 dies.
Els estudis es feien durant la temporada de transmissió en llocs sentinella. Els pacients eren recrutats en centres de salut d’aquestes demarcacions. Com a criteris d’inclusió es considerada l’edat (majors de 6 mesos), la febre (temperatura axil·lar superior a 37,5°C; o historial de febre durant les 24 hores prèvies), monoinfecció confirmada per microscopi de P. falciparum o de P. vivax amb una parasitèmia de formes asexuals de 500 a 200.000 per μl de sang, capacitat i disposició d’atendre visites de seguiment. El consentiment informat el signaven els pacients o pares o tutors en el cas de menors (de 12 a 18 anys els menors també signaven un assentiment informat). Com a criteris d’exclusió, entre d’altres, es consideraven la malnutrició severa en infants, altres infeccions, anèmia severa o un historial de reacció a fàrmacs.
El tractament amb ASSP consisteix en un dosi diària de 4 mg/kg pes corporal d’artesunat durant tres dies, i una sola dosi en el primer dia de SP.
El tractament amb AL consisteix en l’administració de dues dosis diàries durant tres dies.
El tractament amb DP consisteix en una dosi diària de 4 mg/kg de dihidroartemisinina i 18 mg/kg de piperaquina durant tres dies.
El tractament de CQ i d’AL contra la malària per P. vivax consisteix en una dosi de 10 mg/kg en el dia 1, repetida en el dia 2 i reduïda a la meitat en el dia 3.
Les visites de seguiment es feien els dies 1, 2, 3, 7, 14, 21 i 28 (ASSP, AL i CQ). En el cas de DQ hi havia dues visites addicionals els dies 35 i 42. En cadascuna d’aquestes visites es recollien mostres de sang per a examinar-les al microscopi després d’una tinció Giemsa.
En el dia anterior al tractament (0) i en el dia 7 es recollien gotes de sang per fer-ne una extracció d’ADN. Es feien PCRs anidades per als gens polimòrfics de Plasmodium msp1, mp2 i glurp. D’aquesta es manera es podien distingir els casos positius en el dia 7 entre els deguts a un rebrot i els deguts a una nova infecció.
L’extracció d’ADN dels paràsit conduïa a la realització de seqüenciacions parcials del gen Pfk13. També s’estimava el nombre de còpies dels gens Pfpm2 i Pfmdr1 a través d’una RT-PCR.
Els casos eren classificats en: 1) fallida primerenca de tractament; 2) fallida clínica tardana de tractament; 3) fallida parasitològica tardana de tractament; 4) resposta adequada clínica i parasitològica. El criteri fonamental era el resultat de la PCR a dia 28 (ASSP, AL) o 42 (DP).
Com que l’objectiu era mesurar si l’eficàcia del tractament era superior o inferior al 95%, calia un mínim de 73 pacients per a cada estudi. Amb un marge addicional del 20% per casos de retirades o de manca de seguiment, es fixà un objectiu de 88 pacients.
Els estudis foren aprovats pels comitès ètics respectius de l’Institut de Salut Pública d’Afganistan, del Ministeri de Salut de Pakistan, del Ministeri Federal de Salut de Sudan i del Ministeri de Salut del Iemen.
Els resultats
Un total de 1805 pacients amb malària falciparum (260 ASSP, 1153 AL, 392 DP) foren recrutats en 22 braços d’estudi entre el 2016 i el 2020. Per als estudis de malària vivax foren recrutats 60 pacients d’Afganistan i 85 de Somàlia.
Dels 260 pacients que reberen el tractament ASSP, no hi hagué un seguiment complet d’11. En els estudis d’Afganistan (2016 i 2019) i Pakistan (2017), el guariment dels 249 restants fou del 100%.
Dels 1153 pacients que reberen el tractament AL, no hi hagué seguiment complet de 74. En els estudis d’Afganistan, Pakistan, Iemen, Darfur (2016-2017) i Sennar (2019), el guariment fou del 100%. A Gadaref (2016-2017) fou del 97,6%; a Nil Blau (2017-2018) fou del 95,8%; a Kassala (2017-2018) fou del 96,3%; a Sennar (2017-2018) fou del 89,7%.
Dels 392 pacients tractats amb DP, hi hagué seguiment complet de 352. A dia 42 tots exhibien un guariment complet.
Dels 11 casos que mostraven recurrència del paràsit a dia 7, 6 ho foren per recrudescència i 5 per una nova infecció.
Dels 60 pacients amb malària vivax de l’estudi CQ, 4 es retiraren per una mala classificació de l’espècie en el dia 0; 1 tingué recurrència parasitària en el dia 21; i els 55 restants mostraren un guariment complet en el dia 28.
Dels 85 pacients amb malària vivax tractats a Bosaso amb AL, 2 no feren el seguiment complet; els altres 83 mostraren un guariment complet a dia 28.
Marcadors moleculars de resistència a agents antipalúdics
A Afganistan i Iemen no es detectaren mutacions del gen Pfk13. A Pakistan es detectaren de 371 genotipats, 2 mutacions, una G533D i una altra N523I en el 2017; en el 2019 no es detectaren mutacions.
A Sudan les mutacions del gen Pfk13 suposaven el 3,1% en el 2016-2017; l’1% en el 2017-2018 i el 3,4% en el 2019-2020. De les 12 mutacions detectades en el 2016-2017, el 58,3% eren R622I; i un percentatge semblant s’obtenia en el 2019-2020. De les 14 mutacions R622I detectades, 12 procedien de Gadaref. A Kassala es detectà la mutació R561H, i a Sennar la mutació C469Y.
L’amplificació del gen Pfpm2 es detectava al 0,6% a Pakistan (2017) i al 0,3% al Sudan (2016-2017).
L’amplificació del gen Pfmdr1 apareixia al 9,3% al Iemen (2019-2020) i al 2,7% a Pakistan (2017).
Tractaments eficaços
Després de 10 anys d’introducció de l’ASSP a Afganistan i Pakistan, l’eficàcia del tractament encara era del 100% en el 2016-2017.
El tractament AL té una eficàcia superior al 97% a Pakistan, Afganistan, Sudan i Iemen. Fins i tot la xifra més baixa, la de Sennar (2017-2018) queda per damunt del 90%.
El tractament DP té una eficàcia del 100% al Sudan.
Pel que fa a la malària vivax, CQ i AL es mostren altament efectius.
Pel que fa a les mutacions de resistència a artemisinina, les xifres més altes es corresponen a la mutació R622I a Gadaref. No obstant, això no impedeix l’efectivitat en aquesta regió sudanesa de l’ACT.
El director del Programa Nacional de Control de Malària del Iemen, A. Methaq, atribueix a l’ús profilàctic de la mefloquina que hagi augmentat la prevalença de P. falciparum amb amplificació del gen pfmdr1 fins arribar al 9%. Això no es tradueix, però, en una caiguda de l’eficàcia de l’ACT.
Des del 2020 la situació política d’aquest cinc països s’ha deteriorat. El canvi de règim a Afganistan ha ajornat la continuació d’estudis de monitoratge. La guerra a Somàlia, Sudan i Iemen ha tingut un efecte semblant.
Lligams:
– Antimalarial drug efficacy and resistance in malaria-endemic countries in HANMAT-PIAM_net countries of the Eastern Mediterranean Region 2016–2020: Clinical and genetic studies. Mariam Adam, Sami Nahzat, Qutbuddin Kakar, Methaq Assada, Benoit Witkowski, Azza Tag Eldin Elshafie, Duha Abuobaida, Naimullah Safi, Munir Ahmed Khan, Mustafa Nagi, Sayed Ali Mustafa, Khalilahmad Kohestani, Jamil Muhammad, Nimol Khim, Mohammed Al-Hadi, Tarig Mohamed Elfaki, Muhammad Naeem Habib, Amna Khairy Abulkareem Khairy, Hamida Hamid, Zain Uddin, Yahya Amer, Abdikarim Hussein Hassan, Mousab Siddig Elhag, Ahmad Walid Sediqi, Inamullah Kakar, Rashad Abdul-Ghani, Jamal Ghilan Hefzullah Amran, Tarig Abdalla Abdallrahim, Mohammad Shoaib Tamim, Adel Aljasari, Charlotte Rasmussen, Lina Azkoul, Marian Warsame. Trop. Med. Int. Health (2023).
Des de la Mediterrània 