La dieta mediterrània suplementada amb vitamina E i àcids grassos omega-3 en infants diagnosticats amb diabetis de tipus 1 (Diabetologia mediterrània, 37/2019)

En parlar de diabetes mellitus, hom distingeix dos tipus bàsics. El primer tipus resulta de una insuficient producció d’insulina. El segon tipus resulta d’una resistència dels teixits a l’acció de la insulina. El primer tipus sol aparèixer com a resultat d’un atac autoimmune contra les cèl·lules beta dels illots de Langerhans (el pàncrees endocrí): hom l’anomena juvenil perquè es detecta sovint en la infantesa o adolescència, i hom diu que és insulino-dependent perquè el tractament es basa en l’administració d’insulina. Aquesta administració d’insulina s’acompanya d’una sèrie de consells nutricionals per ajudar al control de la glucèmia. Però els factors nutricionals poden anar-hi més enllà, i s’ha observat que la co-suplementació amb vitamina D i àcids grassos omega-3 pot atenuar l’autoimmunitat i disminuir la inflamació, afavorint una secreció d’insulina endògena que, malgrat que residual, pot ajudar a millorar el control glucèmic. Camillo Ricordi, del Diabetes Research Institute de Miami, coordina un assaig de control randomitzat per avaluar en infants que tot just han estat diagnosticats amb diabetis de tipus 1, si en la combinació de dieta mediterrània i una suplementació de colecalciferol de 1000 unitats diàries, la co-suplementació amb omega-3 preserva la secreció d’insulina endògena residual. Previ a aquest assaig, s’ha fet un estudi de cohort amb 22 infants diagnosticats en el 2017, que van rebre una suplementació de 60 mg/kg diaris d’àcid eicosapentanoic i docosahexanoic, i se’ls ha comparat amb 37 infants que rebien la dieta mediterrània i el colecalciferol sense aquesta suplementació. Per valorar l’activitat insulinogènica residual, se seguien els nivells d’hemoglobina glicosilada i la demanda diària d’insulina tant en el moment de l’entrada en l’estudi com dotze mesos més tard. En un article que publica aquesta setmana la revista Nutrients en el seu número especial de “dieta i inflamació crònica”, exposen els resultats d’aquesta cohort. Els infants que reberen la suplementació amb omega-3 presentaven una menor demanda d’insulina, particularment prèvia als àpats. La suplementació produeix una disminució de la ingesta d’àcid araquidònic, el qual alhora mostra una correlació inversa amb els nivells d’hemoglobina glicosilada.

Una investigació nutracèutica sobre la diabetis de tipus 1

Francesco Cadario treballa a la Divisió de Pediatria de la Universitat del Piemont Oriental (UPO), a Novara. També és membre del Centre de Recerca Interdisciplinària de Malalties Immunitàries (IRCAD) i de la Diabetes Research Institute Federation (DRIF) de Miami.

Camillo Ricordi és membre del Diabetes Research Institute and Cell Transplant Center, de la University of Miami Miller School of Medicine, així com de la DRIF. El seu horitzó de recerca és aconseguir la cura de la diabetis de tipus 1 mitjançant la teràpia cel·lular.

Cadario i Ricordi conceberen aquesta recerca sobre la suplementació combinada de colecalciferol i omega-3 en infants recentment diagnosticats de diabetis de tipus 1. En l’obtenció de dades participaren Erica Pozzi, Stefano Rizzollo, Marta Stracuzzi, Sheila Beux, Alberto Giorgis, Deborah Carrera i Fabiola Fullin. Pozzi, Rizzollo, Stracuzzi, Beux i Giorgis són membres de la Divisió de Pediatria de la UPO de Novara, mentre que Carrera és membre del Departament de Nutrició Dietètica i Clínica de l’Hospital Universitari de Novara, adscrit a l’UPO, i Fullin treballa a la Facultat de Ciències Agrícoles i Alimentàries de la Università degli Studi di Milano.

En l’anàlisi formal participaren Pozzi, Rizzollo, Stracuzzi, Beux, Giorgis, Carrera, Fullin, Angela Maria Rizzo, Gigiola Montorfano i Marco Bagnati. Rizzo i Montorfano pertanyen al Departament de Ciències Farmacològiques i Biomoleculars (DiSFEB) del Laboratori de Bioquímica de Membranes i Nutrició Aplicada de la Universitat de Milà. Bagnati és membre del Departament de Bioquímica Clínica de la UPO de Novara. La determinació dels lipidograms fou finançada en part pel propi DISFeB

En la investigació participaren Pozzi, Rizzollo, Stracuzzi, Beux, Giorgis, Carrera, Fullin, Rizzo, Bagnati i Umberto Dianzani (membre de l’IRCAD i dels Departaments de Bioquímica Clínica i Immunologia de l’UPO de Novara).

La metodologia fou dissenyada per Cadario, Carrera i Rizzo.

El treball fou finançat per la Clínica Pediàtrica de l’Hospital Universitari de Novara, per Minerali Industriali S.r.L. Novara, l’Associazione Giovani Diabete de Novara (AGD-Novara) i la Fondazione Comunità Novarese. L’adquisició d’aquest finançament fou a càrrec de Cadario i Rizzo. L’administració del projecte la realitzà Gianni Bona, de la Divisió de Pediatria de la UPO de Novara. La supervisió de l’estudi anà a càrrec de Rizzollo, Philippe Caimmi (de la direcció mèdica de l’Hospital Universitari de Novara), Bona i Ricordi.

La medicació de l’estudi, és a dir “Ener Zona Omega 3 RX”, fou aportada per Equipe Enervit S.r.L de Milan. El primer esborrany de l’article el realitzà Cadario, i després participaren Stracuzzi, Dianzani i Ricordi. Elena Rame en va fer la revisió lingüística. L’article fou rebut per Nutrients el 30 de juny. Revisat el 10 d’agost, fou acceptat el 27 d’agost, i publicat el 9 de setembre en el marc del número especial “Diet and Chronic Inflammation: Implication for Disease Prevention, Treatment and Healthy Lifespan).

Cadario et al. situen la seva recerca en el concepte de “nutracèutic”, un terme que introduí fa 30 anys Stephen de Felice per referir-se a la ciència que se centra en els principis nutricions continguts en els aliments i els llurs efectes beneficiosos sobre la salut. La vitamina D i els àcids grassos poliinsaturats n-3 serien exemples de nutracèutics amb aplicació potencial en la diabetis de tipus 1, un trastorn autoimmune crònic degut a la destrucció selectiva i progressiva de les cèl·lules beta-pancreàtiques, les productores d’insulina. En el 90% dels casos, la diabetis de tipus 1 apareix en edat pediàtrica, i el seu caràcter autoimmune es manifesta en la detecció d’autoanticossos específics. La diabetis es defineix per la combinació de poliúrica, polidípsia i polifàgia, i té com a base analítica una hiperglucèmia persistent. La diabetis de tipus 1 és insulino-dependent, de manera que requereix l’administració d’insulina exògena durant tota la vida per tal de restaurar el control metabòlic. Però fins i tot en els casos més ben controlats, la diabetis de tipus 1 és font de complicacions clíniques, que s’acumulen en el temps. Alhora, el control de la malaltia exigeix un esforç individual, que en les primeres etapes també és un esforç familiar.

Hom ha estudiat els factors genètics que predisposen a la diabetis de tipus 1, però també hi ha factors ambientals. Hi ha indicis epidemiològics que assenyalen un augment de la incidència en la majoria de països desenvolupats, unida també a una aparició més primerenca. El Grup Noruec d’Estudi de la Diabetis Infantil de Lars C. Stene va descriure en el 2003 que la incidència d’aquesta malaltia era inferior en les zones litorals de Noruega en comparació amb les zones d’interior. Stene pensà en el paper del consum de peix, concretament per l’aportació d’omega-3 i de vitamina D. Altres estudis ja havien observat que la suplementació amb vitamina D (2000 unitats internacionals de colecalciferol diàries) podia mitigar alguns indicadors en persones recentment diagnosticades de diabetis de tipus 1. Hom considera que corregir possibles deficiències en vitamina D és convenient en el maneig de la diabetis de tipus 1.

Diversos assaigs han estudiat el rol de la vitamina D i dels omega-3 sobre diversos indicadors relacionats amb la diabetis de tipus 1 amb disparitat de resultats. Una altra línia de recerca són els mecanismes subjacents a aquesta possible acció protectora. S’ha postulat la intervenció dels receptors de vitamina D de les cèl·lules immunitàries i de les cèl·lules beta-pancreàtiques. Pel que fa als omega-3 s’ha descrit una participació directa en el control glucèmic (p.ex. a través de la inhibició de gluconeogènesi) o bé una acció protectora contra l’apoptosi de cèl·lules beta-pancreàtiques. A banda d’això, hi ha la qüestió de com el balanç entre els àcids grassos poliinsaturats omega-6 (àcid araquidònic, AA) i omega-3 (àcid eicosapentanoic, EPA; àcid docosahexanoic, DHA) afecta el sistema immunitari, tant en aspectes inflamatoris generals com específicament autoimmunes.

Cadario et al. són especialment interessats en la suplementació dietètica en els primers mesos posteriors al diagnòstic de la diabetis de tipus 1. El 80% dels infants i adolescents que han començat la insulinoteràpia i han aconseguit estabilitat en la compensació metabòlica experimenten una remissió parcial, que es manifesta en una disminució de la demanda d’insulina exògena per mantindre uns bonis nivells de glucosa. Però aquesta remissió parcial és també temporal, i s’interromp degut a l’avançament del procés autoimmune, manifestant-se en una major demanda d’insulina. La remissió parcial s’atribueix a una recuperació temporal de la secreció de la insulina endògena, i Cadario et al. pensen que aconseguir aquesta secreció residual es mantingués ajudaria a evitar situacions d’hipoglicèmia severa i d’altres complicacions a llarg termini de la diabetis. La remissió parcial sembla provocada sobretot per la insulinoteràpia, però Cadario et al. pensen que altres factors hi ajuden: dieta mediterrània, suplementació amb colecalciferol i suplementació amb omega-3.

Les cohorts participants en l’estudi

En aquest estudi, el grup d’intervenció començà el gener del 2017, amb 26 nou casos consecutius d’aparició de diabetis de tipus 1 procedents del Servei de Diabetis Pediàtrica de l’Hospital Universitari de Novara (el darrer d’ells de desembre del 2018). Totes les famílies participants rebien educació sobre la dieta mediterrània i una suplementació de 1000 unitats internacionals diàries de colecalciferol i, dins del primer semestre del diagnòstic, una suplementació d’oli de peix ultrarefinat (equivalent a 60 mg/kg diaris d’EPA i de DHA).

Els controls tenien un caràcter retrospectiu. Eren els pacients amb diagnòstic de diabetis de tipus 1 dels anys 2014-2016. La inclusió en l’estudi es realitzà després d’haver rebut el consentiment escrit dels pares. En total s’inclogueren 38 pacients, tots ells amb formació sobre dieta mediterrània i suplementació amb colecalciferol. Fou exclòs un pacient per haver rebut suplementació amb omega-3.

Com a criteris d’exclusió s’havien fixat la presència de cists renals, de sarcoïdosi, d’histoplasmosi, hiperparatiroïdisme, limfoma i tuberculosi. També eren criteris d’exclusió els tractaments amb fàrmacs que afectessin el sistema immunitari o el metabolisme glucídics (corticosteroids, ciclosporina i tacrolimus). No es consideraren criteris d’exclusió ni la tiroïditis, ni la malaltia celíaca (quan se seguia una dieta lliure de gluten i donaven negatiu en la prova de la tTGA).

Per al grup d’intervenció, l’estudi durava un any per a cada cas. L’estudi fou aprovat pel comitè ètic de l’Hospital Universitari de Novara i registrat a ClinicalTrials.gov. El diagnòstic es feia d’acord amb els criteris del 2017 de la American Diabetes Association. Les complicacions vasculars es definien d’acord amb els criteris ISPAD. El creixements dels infants era avaluat d’acord amb els diagrames de creixement de la població italiana publicats en el 2006. Del moment del diagnòstic es prengueren les dades sobre cetoacidosi diabètica (severa si el pH sanguini baixa de 7,1), hemoglobina glicosilada (HbA1c%), requeriments d’insulina, nivells de 25(OH)D (considerats insuficients si baixaven de 20 ng/mL), funció de la tiroides, nivells d’anticossos de GADA, IAA i IA-2, patrons d’anticossos de la malaltia celíaca i perfils lipídics.

En el moment inicial de l’estudi i en el moment final (12 mesos), es realitzà un assaig general de recompte cel·lular de la sang, perfil lipídic, test d’orina, funció tiroïdal, test de coagulació aPTT). Cada família participant rebia un mesurador de glucèmia, complementat amb un programari de registre.

Les dades clíniques, de demanda d’insulina i d’anàlisis de laboratoris eren entrades en una base de dades.

La suplementació d’omega-3 es feia a través de càpsules en forma líquida. Es tracta d’una formulació d’oli de peix altament purificats, amb uns nivells estandarditzats d’EPA i de DHA. La forma líquida era administrada quan el participant podia presentar dificultats per empassar-se la càpsula, o bé si era celíac (ja que la forma líquida sí era certificada com a lliure de gluten). Val a dir que aquests formulats contenen antioxidants per preservar els omega-3: tocoferol (0,1%), palmitat i extracte de romaní. La suplementació diària era de 60 mg d’omega-3 per kg de pes corporal i s’administrà durant 12 mesos. Per seguir l’eficàcia de la suplementació es valorava la relació AA/EPA en mostres de sang en els moments inicial, a 3 mesos, a 6 mesos i a 12 mesos, amb l’objectiu d’arribar a una ratio de 1,5-3.

Pel que fa a l’adhesió a la dieta mediterrània, un dietista feia a cada participant i als pares que els acompanyaven un curs sobre alimentació, que era seguit en visites cada tres mesos. Inicialment, rebien també materials escrits sobre les principals fonts d’àcids grassos poliinsaturats omega-3 (peix blau, fruits secs, aviram, ous, oli d’oliva, llavors de lli, verdures) i consells per limitar el consum d’omega-6 (carn bovina i porcina, menuts). En el moment de recrutament i als 12 mesos, es feia una entrevista sobre freqüència alimentàries, a partir de la qual es computava el consum diari de proteïnes, d’energia, de colesterol, de carbohidrats, de fibra, de vitamina D, d’àcids grassos poliinsaturats, d’àcid araquidònic, d’EPA i de DHA.

Pel que fa a les tècniques analítiques s’utilitzà el mètode colorimètric de la gluco-oxidasa per mesurar els nivells plasmàtics de glucosa, l’HPLC per valorar els nivells d’HbA1c%, assaig immunoradiomètric per a la valoració d’anticossos GAD65, IA2 i IAA, test d’immunoquimioluminiscència per aTGA, AGAD-G i AGAD-A i vitamina D, cromatografia de gasos capil·lar d’alta resolució per als àcids grassos sobre taques de sang, etc.

Les dades eren expressades en mitjanes i desviacions estàndards. Les diferències entre el grup d’intervenció i el grup control eren avaluades amb test d’U de Mann-Whitney en el cas de les variables contínues, i test de Xi-quadrat en el cas de variables nominals. Per a cada individu del grup d’intervenció es feia un test t de mesures repetides per comparar els valors de temps inicial i de temps final de 12 mesos. Per a estudiar l’associació entre variables es feia un test de Pearson.

En total, a temps 0, s’incorporen dades de 64 pacients (26 suplementats amb omega-3 i 38 controls). A temps final de 12 mesos, hi ha dades de 59 pacients (22 suplementats i 37 controls). Això es deu a l’exclusió de 2 pacients que no seguien la teràpia, a 2 pacients més que suspengueren el tractament per reaccions adverses als omega-3 i un cinquè pacient que abandonà l’estudi en canviar de residència.

Dades corresponents a 64 pacients

Dels 64 pacients inclosos en l’estudi, un 82,5% presentaven insuficiència de vitamina D (valors inferiors a 30 ng/mL) en entrar-hi. En 12,7% dels casos hi havia una deficiència severa de vitamina D (per sota de 10 ng/mL). Els pacients que, en ésser diagnosticats de diabetis de tipus 1, presentaven aquesta deficiència severa de vitamina D, també mostraven uns valors significativament inferiors de pèptid-C en dejuni i un pH també significativament inferior. De fet, aquestes dues variables s’associaven amb els nivells de vitamina D.

Si hom compara el grup d’intervenció amb el grup control a 12 mesos de l’estudi, s’obtenen diferències significatives en les necessitats d’insulina. El grup d’intervenció presenta una menor demanda d’insulina que els controls (0,49 ± 0,24 vs. 0,63 ± 0,19 UI/kg/dia). També era menor la necessitat d’insulina abans dels àpats. No hi havia diferències, però, en els nivells d’hemoglobina glicosilada.

L’índex IDAA1c ofereix una idea de la remissió parcial. En aquest sentit, en el grup control, un 18% (7 de 37) mostren un IDAA1c menor de 9. Però en el grup d’intervenció, aquesta remissió parcial arriba al 54,5% (12 de 22).

Pel que fa al grup d’intervenció, si hom compara la dieta que seguien en el moment inicial de l’estudi i 12 mesos després hi ha diferències significatives en diversos macronutrients: davalla els nivells d’ingesta de carbohidrats, de fibra i de proteïna. En canvi, no hi ha diferència en els nivells d’ingesta de diversos micronutrients, com la vitamina D, l’EPA o el DHA. Sí que es registra en canvi una disminució del 20% de la ingesta d’àcid araquidònic. La ingesta calòrica no presenta diferències entre l’inici i el final de l’estudi.

Les limitacions de l’estudi

Cadario et al. recorden el caràcter preliminar d’aquest estudi abans d’arribar a conclusions precipitades sobre l’eficàcia de la suplementació d’omega-3 en infants amb diabetis de tipus 1. Aquestes conclusions haurien d’esperar a l’assaig randomitzat, on el grup control no sigui retrospectiu. Alhora, convindria disposar de dades directes de secreció d’insulina i no d’un índex indirecte com és l’IDAA1c.

Cal assenyalar el fet que el grup d’intervenció no arribés als nivells proposats de ratio d’AA/EPA ni després de 12 mesos d’administració diària del suplement. Un altre aspecte a destacar, és que una nena del grup d’intervenció va haver d’abandonar l’estudi després de patir diarrea: aquesta diarrea cessà en abandonar la suplementació amb oli de peix. Una altra participant, en aquest cas una adolescent, també del grup d’intervenció, va presentar una supressió transitòria dels nivells de TSH, preocupant pel fet d’haver estat diagnosticada ja abans de l’estudi de tiroïditis: tres mesos d’abandonar la suplementació els nivells de TSH havien tornat a la normalitat. Un nen del grup d’intervenció, d’altra banda, mostrà al final de l’estudi un allargament de l’aPTT, interpretable com una insuficient capacitat de coagulació de la sang (encara que no va arribar a mostra símptomes clínics hemorràgics): en deixar la suplementació amb omega-3 per la finalització de l’estudi, l’aPTT d’aquest pacient retornà gradualment a la normalitat.

Les dades de Cadario et al., en tot cas, refermen l’associació entre nivells insuficients de vitamina D i l’aparició clínica de diabetis de tipus 1. D’aquesta manera, recorden que la severitat de la diabetis de tipus 1 apareix associada a una insuficiència de vitamina D, i que és imperatiu corregir aquesta insuficiència des d’un primer moment.

Per bé que preliminar, aquest estudi de cohort indica que la suplementació d’omega-3, en un context de dieta mediterrània suplementada amb vitamina D, ajuda a reduir els requeriments d’insulina 12 mesos després del diagnòstic de la malaltia. A banda de confirmar aquesta observació amb un estudi randomitzat, Cadario et al. mostren el seu interès per aclarir si els àcids grassos omega-3 actuen sobre el metabolisme (secreció d’insulina) o sobre el sistema immunitari (cèl·lules T reguladores) en el manteniment de la secreció endògena d’insulina en pacients amb diabetis de tipus 1.

Lligams:

Vitamin D and ω-3 Supplementations in Mediterranean Diet During the 1st Year of Overt Type 1 Diabetes: A Cohort Study. Francesco Cadario, Erica Pozzi, Stefano Rizzollo, Marta Stracuzzi, Sheila Beux, Alberto Giorgis, Deborah Carrera, Fabiola Fullin, Sergio Riso, Angela Maria Rizzo, Gigliola Montorfano, Marco Bagnati, Umberto Dianzani, Philippe Caimmi, Gianni Bona, Camillo Ricordi. Nutrients 11: 2158 (2019).

Omega-3 and Vitamin D Supplements in Childhood T1D. NTC03911843. ClinicalTrials.gov.

 

Arxivat a Ciència i Tecnologia
%d bloggers like this: