Les mutacions R702W, G908R i 1007fs del gen NOD2: protecció front la pesta bubònica i predisposició a la malaltia de Crohn (Genètica mediterrània, 12/2019)

La malaltia de Crohn (descrita per Bernard Crohn el 1932) és un trastorn inflamatori del tub digestiu que es manifesta sovint en forma de dolor abdominal, diarrea, febre i pèrdua de pes. Sol aparèixer en l’adolescència i en la primera edat adulta. La major incidència es produeix en els països europeus i en les poblacions eurodescendents, on afecta el 0,32% de la població general. No hi ha un tractament guaridor i, de fet, no es coneixen en precisió les causes ambientals, immunològiques i microbiològiques subjacents. L’Organització Europea del Crohn i de la Colitis (ECCO), dedicada en general a les malalties intestinals inflamatòries, edita el Journal of Crohn’s and Colitis (JCC). Aquesta setmana, aquesta revista publica un article del grup de recerca de Jean-Pierre Hugot que forneix dades sobre la hipòtesi segons la qual rere l’alta incidència de la malaltia de Crohn en les poblacions europees hi hauria mutacions genètiques que haurien estat afavorides pel nivell de protecció que forneixen contra infeccions produïdes per bacteris del gènere Yersinia, particularment la pesta bubònica. Es tractaria, doncs, d’un exemple de selecció balancejada, que permet aquestes mutacions assolir una certa freqüència genètica sense ultrapassar-la.

Endoscòpia que mostra un colon inflamat i ulcerat en un cas de malaltia de Crohn

El gen NOD2, la malaltia de Crohn i el bacteri Yersinia pestis

Anne Dumay és investigadora del Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI, UMR1149 INSERM), organisme adscrit a la Université Paris Diderot.

Olivier Gergaud és professor d’economia a la KEDGE Business School, de Bordèu, i investigador del Laboratoire Interdisciplinaire d’Évaluation des Politiques Publiques (LIEPP), de Sciences Po, de París.

Maryline Roy és membre del CRI i de la Université Paris Diderot.

Jean-Pierre Hugot és investigador del CRI i professor de la Université Paris-Diderot, alhora que metge especialista en malalties digestives i respiratòries de l’infant de l’Hôpital Robert Debré, de París.

La malaltia de Crohn és una malaltia inflamatòria que deriva d’una reacció del sistema immunitari contra el tracte gastrointestinal. És matèria de debat fins a quin punt se’l pot considerar un trastorn autoimmune o, contràriament, un trastorn d’immunodeficiència, i si la diana d’aquest atac són elements del propi organisme o, com sembla més aviat el cas, antígens microbians. La base genètica és complexa, amb més de 70 gens contribuint a la meitat del risc de patir aquesta malaltia. Factors ambientals com el tabaquisme o infeccions gastrointestinals també hi són associats.

Entre els gens associats amb la malaltia de Crohn els que han rebut més interès són, precisament, els que troben relacionats amb el sistema immunitari o la resposta inflamatòria. Un d’aquests gens és NOD2, gen implicat en la immunitat innata front patògens. Sembla que la proteïna NOD2 actua com a receptor intracel·lular de productes bacterians en monòcits: si en detecta promou l’activació cel·lular a través de NFκB.

L’associació entre NOD2 i la malaltia de Crohn es produeix en variants del gen NOD2 que produeixen una pèrdua de funció. Aquestes mutacions interferirien en la immunitat innata front bacteris patògens. Són tres les mutacions de NOD2 que presenten una associació més marcada amb la malaltia de Crohn:
R702W. Aquesta mutació fou identificada precisament per Hugot et al. (2001) en pacients de malaltia de Crohn. Consisteix en la substitució de l’arginina en posició 702 per triptòfan. La freqüència al·lèlica en la població general és de 0,01, però entre els pacients amb malaltia de Crohn arriba al 0,06.
G908R. Aquesta mutació també fou identificada en el mateix estudi d’Hugot et al. (2001). Consisteix en la substitució de la glicina en posició 881 per l’arginina. La freqüència al·lèlica en la població general és de 0,03, però entre els pacients amb malaltia de Crohn arriba al 0,11.
1007fs. Aquesta mutació fou descrita per Ogura et al. (2001). Consisteix en la inserció d’una citosina en la posició 3020 del gen (exó 11). Aquesta inserció comporta un desplaçament de la pauta de lectura a partir de la posició 1007 de la proteïna: la posició 1007 canvia de leucina a prolina, però seguidament la proteïna es trunca per l’aparició d’un codó stop prematur. Així doncs, en la mutació 1007fs, la proteïna NOD2 és formada per 1007 aminoàcids per comptes de 1040.

Aquestes tres mutacions en el gen NOD2 tenen una freqüència més elevada en les poblacions europees i eurodescendents que no pas en altres poblacions humanes. Això ha fet pensar des de fa temps a Hugot que rere d’elles hi ha d’haver una selecció balancejadora, és a dir factors evolutius que les promouen.

Hugot va investigar el gen NOD2 en un model de ratolí, i ha trobat que la deleció d’aquest gen fa els ratolins més resistents a una inoculació orogàstrica de Yersinia tuberculosis (Meinzer et al., 2008).

Són aquestes observacions les que fan que Dumay et al. hipotetitzin que les tres mutacions esmentades de pèrdua de funció del gen NOD2 hagin estat seleccionades en epidèmies de pesta negra, causades per Yersinia pestis.

Freqüències de R702W, G908R i 1007fs i brots de pesta negra entre el 1346 i el 1860

Dumay et al. feren una recerca bibliogràfica sobre les freqüències gèniques de les tres mutacions esmentades de NOD2 en poblacions europees i mediterrànies. En total identificaren a través de Pubmed uns 60 estudis.

Paral·lelament, calcularen d’acord amb bases de dades històriques l’abast de brots epidèmics de pesta negra entre el 1346 i el 1860 a Europa i a la Conca Mediterrània. El 1346 es la data en la qual hom calcula que una epidèmia de pesta bubònica arribà a Crimea, des d’on mariners genovesos la importaren a la Mediterrània Occidental. A l’epidèmia de 1346-1353 seguirien divuit més: 1360-1362, 1374, 1400, 1438-1439, 1456-1457, 1464-1466, 1481-1485, 1500-1503, 1518-1531, 1544-1548, 1563-1566, 1573-1588, 1596-1599, 1602-1611, 1623-1640, 1644-1654 i 1664-1667. De fet, hom podria dir que entre el 1346 i el 1671, la pesta bubònica, amb més o menys extensió, fou sempre present a Europa. La mortaldat per la pesta bubònica contribuí a les davallades de població del segle XIV i del segle XVII. Encara després del 1671, la pesta reaparegué a Europa el 1679 (la Gran Pesta de Viena), el 1720-1722 (la Gran Pesta de Marsella), el 1738 i el 1770-1772 (la Pesta Russa). En el segle XIX, hi hagué epidèmies de pesta a Orient Mitjà i Egipte, que en alguns casos arribaren al Magreb, la darrera de les quals conclogué el 1860. Dumay et al. estableixen un “índex de pesta” per a diferents èpoques i per a diferents regions.

Difusió de la pesta negra a Europa entre el 1346 i el 1353

Entre les freqüències al·lèliques de les mutacions i l’exposició històrica a la pesta bubònica hi ha una associació significativa per a la mutació més freqüent, la R702W (P = 0,03), i per a la freqüència agregada de les tres mutacions (P = 0,023). Aquesta associació es manté després de corregir possibles biaixos demogràfics.

Dumay et al. conclouen que hi ha indicis d’una selecció de les mutacions del gen NOD2 associades a la malaltia de Crohn per les epidèmies de pesta. Hugot et al. (2003) postularen la hipòtesi de la cadena de fred en la malaltia de Crohn per explicar per què la incidència d’aquesta malaltia hauria augmentat al llarg del segle XX. L’extensió de la refrigeració per a la conservació d’aliments hauria pogut afavorir bacteris psicrotròfics com Yersinia i Listeria. Malgrat tot, cal ésser curós amb aquestes associacions. La majoria de persones amb malaltia de Crohn no mostren indicis d’infecció per aquests bacteris ni tampoc presenten mutacions en el gen NOD2.

Lligams:

Is Crohn Disease the price to pay today for having survived to the Black Death?. Anne Dumay, Olivier Gergaud, Maryline Roy, Jean-Pierre Hugot. J. Crohns Colitis, jjz062 (2019).

 

Arxivat a Ciència i Tecnologia
%d bloggers like this: