Entre els principis immediats dels nutrients distingim, a banda dels inorgànics (aigua i sals minerals) i de les vitamines, glúcids, lípids i proteïnes. Entre els lípids o greixos, hom fa habitualment una distinció entre els greixos saturats i els greixos insaturats. Aquesta distinció té com a base bioquímica l’absència o presència de dobles enllaços (“insaturacions”) en els àcids grassos que integren aquests lípids. Encara entre els àcids grassos insaturats, hom distingeix entre els monoinsaturats (un sol doble enllaç en l’estructura molecular) dels poliinsaturats (més d’un doble enllaç). I, per acabar-ho, de reblar, els àcids grassos poliinsaturats són classificats d’acord amb la posició del primer doble enllaç: omega-3, omega-6, etc. En termes generals, hom identifica els greixos animals amb els greixos saturats, bo i incloent també l’oli de palma; el greix monoinsaturat que de seguida ens ve el cap és l’oli d’oliva; els àcids grassos poliinsaturats omega-6 els associem sovint amb els olis de llavors i amb fruits secs; i els àcids grassos poliinsaturats omega-3 s’associen als productes del mar, bàsicament el peix blau. Aquesta és una simplificació orientativa, que ha arrelat prou. La idea que “som el que mengem” ha animat i alhora ha estat sustentada per una multitud d’estudis que connecten nutrició i fisiologia. El volum més gros de la bibliografia en aquest sentit correspon a la fisiologia vascular, inclosa la cerebrovascular, però també hi ha un interès sobre com els lípids de la dieta influeixen en factors cognitius. Entre les múltiples associacions que han estat investigades hi ha la que vincula la ratio entre omega-6:omega-3 i trastorns de l’espectre de la hiperactivitat. En aquest sentit, avui apareixia en l’avançament digital del Journal of Pediatrics un estudi liderat per Mónica López-Vicente, d’ISGlobal, que estudia en una cohort de naixements a Espanya si una ratio omega-6:omega-3 elevada en el plasma de cordó umbilical durant el naixement s’associa o no amb més símptomes del trastorn de dèficit d’atenció i hiperactivitat (TDAH) quan l’infant arriba a 4 i 7 anys d’edat. A 4 anys no observen associació, però sí ho fan a 7 anys, amb una ratio d’incidència de 1,13 pel que fa a l’índex TDAH. L’associació no la troben amb el TDAH clínic sinó més aviat amb símptomes subclínics.
Alguns exemples d’àcids grassos. Hi veiem àcids grassos saturats (araquídic, esteàric, palmític), monoinsaturats (erúcic, oleic), poliinsaturats n-6 (araquidònic, linoleic) i poliinsaturats n-3 (linolènic)
Un estudi basat en una cohort de naixements
Mónica López Vicente és investigadora de l’Institut de Salut Global (ISGlobal) de Barcelona, de la Universitat Pompeu Fabra, del Consorcio de Investigación Biomédica en Red de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP) i de l’Institut de Recerca Mèdica de l’Hospital del Mar. Comparteix filiació amb Jordi Sunyer i Jordi Julvez. Del mateix grup de recerca d’ISGlobal, dedicat a Infància i Ambient, són Natalia Vilor-Tejedor, Raquel Garcia-Esteban, Sílvia Fernández-Barrés, Payam Dadvand i Martine Vrijheid.
El CIBERESP també aplega personal d’altres centres, com Mario Murcia i Marisa Rebagliato, de la Unitat de Recerca Conjunta d’Epidemiologia i Salut Ambiental de la Universitat Jaume I de Castelló i de la Universitat de València. Rebagliato també és membre del Departament de Medicina de la UJI.
També són del CIBERESP, Jesús Ibarluzea i Aitana Lertxundi, de la Universitat del País Basc i de l’Institut de Recerca Sanitària BIODONOSTIA. Ibarluzea també és membre de la Subdirecció de Salut Pública de Gipuzkoa del Govern autonòmic. I ho són també Ana Fernández-Somoano i Adonina Tardón, de l’Àrea de Medicina Preventiva i Salut Pública de la Universitat d’Oviedo.
En canvi són del CIBEROBN (organisme anàleg d’obesitat i nutrició) Carmen López-Sabater (del Departament de Nutrició, Bromatologia i Gastronomia de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació de la Universitat de Barcelona) i Dora Romaguera (de l’Institut de Recerca en Salut de les Illes Balears, de l’Hospital Universitari de Son Espases, a Palma).
A través d’aquests autors l’estudi es finança amb fons de l’Institut de Salut Carlos III, de l’Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca de la Generalitat de Catalunya, del Ministeri espanyol de Ciència i Innovació, de la Obra Social Cajastur/Fundación Liberbank, de la Universidad de Oviedo, del CIBERSP, del Departament de Salut del Govern Basc, del Govern Provincial de Gizpuzkoa, dels ajuntaments de l’àrea d’estudi (Zumarraga, Urretxu, Legazpi, Azkoitia, Azpeitia, Beasain), de la Generalitat Valencia, de la Fundació La Marató de TV3, i de la Comissió Europea (Fons de Desenvolupament Regional i Fons Socials Europeus).
Quan diem que som el que mengem ens referim a fets com que els àcids grassos poliinsaturats de cadena llarga (LCPUFA), siguin omega-3 (n-3) o omega-6 (n-6), són uns dels principals components de les membranes cel·lulars. Aquests LCPUFA s’adquireixen principalment de la dieta. En la dieta occidental típica la ratio n-6:n-3 oscil·la de 15:1 a 20:1. Els LCPUFA ocupen habitualment la posició 2 dels fosfolípids de membrana. Però no són un mer component estructural. A partir de la reacció catalitzada per la fosfolipasa-A2, una part són alliberats de la membrana cel·lular i entren en vies metabòliques que condueixen a la formació d’eicosanoids. En termes generals, els metabòlits derivats dels LCPUFA n-6 contribueixen a estats proinflamatoris, mentre que els derivats dels LCPUFA n-3 ho fan en el sentit contrari (és a dir, antiinflamatori). En conseqüència un equilibri n-6:n-3 en la dieta i en les membranes cel·lulars té força rellevància fisiològica.
En termes quantitatius, els LCPUFA suposen el 15-30% del pes sec del cervell. De nou, a més, tenen un paper regulador en la funció i arquitectura del sistema nerviós central, especialment en els darrers estadis de la vida prenatal i els primers de la vida postnatal. Aquesta regulació recau sobretot en tres àcids grassos: l’àcid docosahexanoic (DHA, un LCPUFA n-3), l’àcid eicosapentanoic (EPA, un LCPUFA n-3) i l’àcid araquidònic (AA, un LCPUFA n-6). Durant la gestació, com la resta de nutrients, aquests àcids grassos es reben a través de la placenta. En cas de lactància materna, la ratio n-3:n-6 de la mare mantindrà el seu impacte durant els primers mesos de la vida postnatal.
Aquest rellevant paper neurològic dels LCPUFA ha empès la recerca sobre la possible associació amb diversos trastorns cognitius. El trastorn de dèficit d’atenció i d’hiperactivitat (TDAH) té una prevalença global del 5,3% en la infància. Hom ha observat en infants una correlació entre la presència de símptomes de TDAH i unes ratios elevades n-6:n-3. La causa subjacent a aquestes ratios elevades n-6:n-3 s’ha cercat en patrons alimentaris, però també en alteracions en la microbiota digestiva o en el metabolisme dels LCPUFA.
López-Vicente et al. pensaren que si una ratio n-6:n-3 prenatal elevada precedeix l’aparició posterior en l’infant de símptomes de TDAH, llavors caldria assumir realment un vincle causal entre aquesta ratio i l’aparició de símptomes. La ratio n-6:n-3 es pot expressar més senzillament com la ratio entre AA:DHA+EPA, i es pot avaluar l’exposició prenatal a través de l’anàlisi del plasma del cordó umbilical. Els símptomes de TDAH eren cercats en dos moments de la infantesa, a 4 i a 7 anys.
La cohort de l’estudi s’aplegà entre novembre del 2003 i gener del 2008 en quatre regions espanyoles: Astúries, Guipúscoa, Sabadell i València. Els centres públics de salut implicats en l’estudi convidaven a participar-hi a dones gestants que hi acudien per fer-hi l’ecografia del primer trimestre. Els criteris d’inclusió per que se’ls pogués fer l’oferta eren:
– que fossin majors de 16 anys.
– que no fos un embaràs múltiple.
– que no s’haguessin utilitzats tècniques de reproducció assistida.
– que tinguessin la intenció de parir en l’hospital de referència.
– que sabessin parlar i entendre l’espanyol o la llengua local (asturià, basc o català).
El full de consentiment informat va rebre l’aprovació dels comitès ètics de recerca clínica corresponents del Hospital de Asturias, Hospital de Donostia, Hospital La Fe de Valencia i de l’Institut Municipal d’Assistència Mèdica de Barcelona.
En total, accediren a participar 2644 dones gestants (855 de València, 657 de Sabadell, 638 de Guipúscoa i 494 d’Astúries). Se’ls hi feia un primer examen en el moment de recrutament (a les 12 setmanes de gestació) i després seguiments a les 20 i 32 setmanes de gestació, en el part, i quan els infants tenien 6 mesos, 1 any, 2, 4 o 5, i a 7 anys. De les 2644 gestacions, unes 138 abandonaren l’estudi, de manera que s’hi registraren 2506 naixements. Dels 2506 parts, s’analitzaren els LCPUFA de plasma de cordó umbilical en 953. D’aquests 953 infants, a 4 anys foren examinats pels símptomes de TDAH uns 580; a 7 anys ho foren 642.
L’anàlisi de LCPUFA
Les mostres de sang umbilical s’extreien per punció de venes del cordó umbilical abans de l’expulsió de la placenta. Per centrifugació se’n separava el plasma. Una submostra de plasma era dedicada a la preparació i extracció de metil-esters de LCPUFA. Aquesta submostra era analitzada per cromatografia de gasos amb detector de ionització de plasma. Cada LCPUFA era expressat quantitativament com a percentatge d’àcids grassos totals. La ratio n-6:n-3 era calculada a partir de dividir el percentatge d’AA per la suma de percentatges de DHA i EPA.
La ratio en el plasma, en termes generals, és un reflex de la ratio en la dieta dels darrers 2-3 dies.
La caracterització de TDAH
Dels infants de la cohort, a 4 anys, s’obtenia un report per part dels mestres respectius sobre els símptomes de TDAH. Aquests símptomes eren els divuit referits en la quarta edició del “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (DSM-IV). Aquests 18 símptomes s’estructuren en dues subescales, una de manca d’atenció (9 símptomes) i una altra d’hiperactivitat-impulsivitat (9 símptomes). Per cada símptoma, el mestre havia d’assignar un 0 (mai o rarament), un 1 (de vegades), un 2 (sovint) o un 3 (molt sovint). Així doncs, els símptomes de TDAH poden rebre una puntuació agregada entre 0 i 54; la manca d’atenció entre 0 i 27; i la hiperactivitat-impulsivitat entre 0 i 27. Si un símptoma rebia una puntuació de 0-1, es considerava “absent” i si en rebia una de 2-3 se’l considerava “present”. D’aquesta manera, López-Vicente et al. generen una variable dicotòmica de símptomes de TDAH que considera que no hi ha símptomes (presència de menys de 6 dels 18 símptomes) o que sí n’hi ha (presència de 6 o més símptomes).
A 7 anys, els qui feien el report eren els propis pares. Ho feien d’acord amb la Revised Conners’ Parent Rating Scale Short Form (CPRS-R:S). Aquest formulari consta de 27 punts, dividits en quatre subescales: 1) índex de TDAH (amb 12 punts), 2) oposicional (6 punts); 3) problemes cognitius o manca d’atenció (6 punts); 4) hiperactivitat (6 punts). Cada punt rep una puntuació de 0-3, de manera que l’índex de TDAH pot anar de 0 a 36, i les altres escales de 0 a 18. López-Vicente et al. ho convertiren en una variable dicotòmica.
L’anàlisi estatística
A través de qüestionaris fets cara-a-cara, s’havien recollit de les mares gestants en la primera visita dades sobre educació (estudis primaris, secundaris o universitaris), ocupació, edat i nombre de parts anteriors (0, 1 o més).
En l’entrevista del tercer trimestre de l’embaràs es recollien dades de l’ús de tabac. També es recollí un qüestionari de freqüència alimentària entre les setmanes 12 i 32 de la gestació.
Dels registres clínics es recolliren les dades de data de naixement, sexe i pes dels infants inclosos en l’estudi. L’edat gestacional durant el naixement era avaluada segons la data que havia reportat la mare pel darrer període menstrual, amb una correcció basada en la longitud cefalo-caudal de l’embrió en la primera ecografia.
En les visites dels 6 i 18 mesos després del part, es recolliren dades sobre la lactància amb un qüestionari.
En la visita de 4 anys després del part es feia un qüestionari de freqüència alimentària sobre la nutrició de l’infant. En aquesta mateixa troba, la salut mental materna era estimada a través de la Checklist-90-R. Es feia també una estimació del quocient d’intel·ligència verbal a través del subtest de similituds del Wechsler Adult Intelligence.
A partir de les dades de freqüència alimentària, es calculava el Mediterranean Diet Score, és a dir l’adhesió a la dieta mediterrània d’acord amb el consum de verdures, fruites i fruits secs, cereals, llegums, peix, oli d’oliva, carn i productes làctics.
A través del test de Kruskal-Wallis s’estimaven les diferències en la ratio n-6:n-3 i en les puntuacions de símptomes de TDAH segons les característiques sociodemogràfiques. Els models d’associació entre la ratio n-6:n-3 i els símptomes de TDAH eren ajustats d’acord amb l’educació materna, el sexe, l’edat i la regió.
Una associació entre una ratio n-6:n-3 elevada en el plasma de cordó umbilical i un índex superior de símptomes de TDAH
L’edat mitjana dels infants quan els mestres omplien els reports sobre símptomes de TDAH era de 4,85 anys. Quan ho feien els pares era de 7,35 anys. Dels infants que participaren en l’estudi, 48% eren nenes i 52% eren nens. Aquests infants havien nascut de mares que tenien de mitjana 32 anys d’edat. El 45% de les mares eren treballadores manuals, i un 40% tenien estudis secundaris. De tots els participants, un 3% havien nascut prematurament. La durada mitjana de lactància era de 27 setmanes.
En total, es feren 715 anàlisis d’àcids grassos en plasma de cordó umbilical:
– el percentatge d’àcid araquidònic (AA) sobre els àcids grassos totals anava del 0,32% a 25,02%, amb una mediana de 14,33 i quartils de 12,74 i 15,94.
– el percentatge d’àcid docosahexanoic (DHA) sobre àcids grassos totals anava de 1,68% a 11,42%, amb una mediana de 4,71% i quartils de 3,89% i 5,95%.
– el percentatge d’àcid eicosapentanoic (EPA) sobre àcids grassos totals era de 0% a 2,09%, amb una mediana de 0,19% i quartils a 0,13% i 0,30%.
– la ratio n-6:n-3 anava de 0,07 a 6,28, amb una mediana de 2,86 i quartils a 2,33 i 3,47.
Es feren 580 estimacions de símptomes de TDAH quan els infants tenien uns 4 anys:
– la puntuació de TDAH anà de 0 a 52, amb la mediana situada en 4, i percentils en 1 i 10.
– la puntuació de manca d’atenció anà de 0 a 25, amb la mediana situada en 2, i percentils en 0 i 5.
– la puntuació d’hiperactivitat-impulsivitat anà de 0 a 27, amb una mediana situada en 2, i percentils en 0 i 5.
Es feren 642 estimacions de símptomes de TDAH quan els infants tenien uns 7 anys:
– la puntuació de TDAH anà de 0 a 36, amb la mediana situada en 6, i percentils en 3 i 11.
– la puntuació de símptomes oposicionals anà de 0 a 18, amb la mediana situada en 3, i percentils en 1 i 5.
– la puntuació de problemes cognitius i manca d’atenció anà de 0 a 18, amb la mediana situada en 2, i percentils en 1 i 5.
– la puntuació d’hiperactivitat anà de 0 a 18, amb la mediana situada en 3, i percentils en 1 i 6.
Els símptomes de TDAH s’associaven amb l’edat i el sexe de l’infant. Els índexs de TDAH són més elevats en nens que en nenes (diferència de 6 a 3 a 4 anys), i també tendeixen a augmentar amb l’edat. Els índexs de TDAH també es correlacionen negativament amb el nivell educatiu assolit per la mare i amb el seu quocient d’intel·ligència. Hi ha una relació positiva entre la salut mental de la mare i els índexs de TDAH de l’infant.
La ratio n-6:n-3 en la sang umbilical es relaciona inversament amb el nivell educatiu, de manera que en les mares universitàries té un valor de 2,66 i en les mares amb estudis primaris de 3,03.
La ratio n-6:n-3 en sang umbilical no prediu el risc de presentar símptomes de TDAH a 4 anys d’edat. A 7 anys, no obstant, cada increment d’una unitat en la ratio n-6:n-3 es traduïa en un augment del 13% de l’índex de TDAH. Aquest augment es produïa en les subescales de problemes cognitius/manca d’atenció i d’hiperactivitat.
Són remarcables les diferències existents entre les quatre regions de l’estudi. Així, si la puntuació de TDAH és de 9,90 de mitjana a Astúries, aquest valor baixa a 7,63 a València, a 6,70 a Sabadell i a 5,22 a Guipúscoa.
El significat de l’associació trobada
L’associació entre la ratio n-3:n-6 en la sang umbilical i la puntuació TDAH a 7 anys és vehiculada en bona mesura pels nivells de DHA en el plasma umbilical. Aquest estudi, doncs, se suma a tots uns altres que havien mostrat la relació entre la ratio n-6:n-3 en la dieta materna o en fluids materns durant l’etapa prenatal i perinatal i el desenvolupament neural primerenc (llenguatge, psicomotricitat, cognició, desenvolupament social).
La base bioquímica podria trobar-se en el fet que els àcids grassos n-3, com el DHA, participen en la síntesi, transport i alliberament de neurotransmissors. D’altra banda, els àcids grassos n-6, com l’AA, participen en l’activació i recepció de senyals. Una ratio n-6:n-3 elevada en la membrana neuronal té conseqüències funcionals a través dels metabòlits dels àcids grassos poliinsaturats n-6, que promouen estat proinflamatori.
Concretament, l’associació es deuria a un nivells baixos de DHA en el període perinatal. Possiblement, aquests nivells baixos ja s’haurien registrat durant tota la gestació i haurien tingut un impacte en la programació fetal primerenca, afectant l’estructura i funció del cervell. Se sap que els nivells de LCPUFA afecten sistemes de neurotransmissors com les catecolamines.
Ara bé, els assaigs clínics realitzats fins ara no han trobat que la suplementació amb àcids grassos poliinsaturats n-3 sigui d’utilitat durant la gestació per previndre problemes comportamentuals posterios de l’infant.
L’associació entre LCPUFA i TDAH podria ser, doncs, més complexa que en aparença. El mateix estudi de López-Vicente et al. no troba associació en infants de 4 anys, sinó més aviat al contrari: els nivells d’EPA (un omega-3) s’associen amb símptomes de TDAH.
De les quatre regions estudiades, cal remarcar que a Astúries hom troba uns nivells de consum de peix, tant en les mares com en els infants de l’estudi, més elevats.
A nivell individual, però, és important remarcar que hom no troba una influència entre la ratio n-6:n-3 i el risc de patir TDAH durant la infantesa. L’associació no és clínicament rellevant, però sí ho podria ser poblacionalment. Els autors de l’estudi, no obstant, expressen el seu interès en fer el seguiment de la cohort d’infants fins que arribin a l’adolescència. També insisteixen en la necessitat d’assaigs clínics randomitzats abans de prendre decisions sobre les guies nutricionals durant la gestació.
Lligams:
– Prenatal Omega-6:Omega-3 Ratio and Attention Deficit and Hyperactivity Disorder Symptoms. Mónica López-Vicente, Núria Ribas Fitó, Natalia Vilor-Tejedor, Raquel Garcia-Esteban, Sílvia Fernández-Barrés, Payam Dadvand, Mario Murcia, Maria Rebagliato, Jesús Ibarluzea, Aitana Lertxundi, Ana Fernández-Somoano, Adonina Tardón, M. Carmen López-Sabater, Dora Romaguera, Martine Vrijheid, Jordi Sunyer, Jordi Julvez. Journal of Pediatrics S0022-3476(19)30246-X (2019).
Des de la Mediterrània 