El Consorci de l’Epigenètica de la Gestació i de la Infantesa (PACE en l’acrònim anglès) ofereix dades sobre les modificacions del material genètic que no comporten alteracions en la seqüència nucleotídica. En aquest marc treballa Janine F. Felix, la investigadora principal d’epigenètica en el Generation R Study Group de l’Erasmus University Medical Center, a Rotterdam. És l’autora corresponent d’una meta-anàlisi que apareix a la revista Epigenetics en la qual s’estudia l’associació entre el nivell d’adhesió a la dieta mediterrània de mare gestant amb la metilació de l’ADN en el nounat. És sabut que una major adhesió a la dieta mediterrània durant la gestació s’associa a una reducció del risc de part prematur i a una major salut cardiometabòlica de la descendència. Amb Leanne K. Küpers de primera autora, la meta-anàlisi repassa dades de metilació de l’ADN de sang umbilical. En concret, Küpers et al. analitzen estudis d’associació de tot l’epigenoma entre l’adhesió materna a la dieta mediterrània durant la gestació i el nivell de metilació de la sang umbilical de la descendència: aquests estudis contemplen 2802 parelles mare-fill de 5 cohorts diferents. Küpers et al. calculen la puntuació mediterrània relativa (rMED) de cada mare, a una escala de 0 a 18, ajustant-la alhora a l’exclusió del criteri de begudes alcohòliques (rMEDp; que deixa l’escala de 0 a 16). En un model de regressió lineal, Küpers et al. ajusten l’associació pel sexe del nadó, factors materns com el nivell educatiu, l’edat, l’estatus de fumadora, l’índex de massa corporal, la ingesta calòrica i el tipus cel·lular analitzat de la sang umbilical. Així troben que l’rMEDp s’associa amb la metilació de sang umbilical en la posició cg23757341 (cada punt de rMEDp es tradueix en un augment del 0,064% n el nivell de metilació). Aquesta posició CpG es troba en el gen WNT5B, vinculat a l’adipogènesi i la regulació de la glucèmia. No identifiquen, però, associacions ni en el nivell d’expressió gènica durant la infantesa ni amb un enriquiment d’alguna via de senyalització relacionada. De fet, l’associació epigenètica descrita no persisteix durant la infantesa.
Entre d’altres processos epigenètics, les citosines de l’ADN poden patir metilacions. Hom els anomena epigenètics perquè aquestes modificacions no afecten la seqüència genètica.
Dieta mediterrània i epigenètica
És ben establert que el patró alimentari mediterrani s’associa amb una disminució del risc de malaltia cardiovascular. Aquest patró consisteix en un consum elevat de verdura, llegum, fruita, fruit sec, peix, cereal, greix monoinsaturat, etc., i un consum baix o moderat de beguda alcohòlica, carn i productes làctics. En el cas concret de la gestació, una dieta saludable és beneficiosa tant per a la salut materna com filial. Així doncs, s’ha observat que s’associa amb un menor risc de diabetis gestacional, hipertensió materna, i alhora amb una millor salut cardiovascular del nadó.
En valorar l’adhesió a la dieta mediterrània durant la gestació se sol fer una diferència respecte les puntuacions habituals, de manera que es considera el consum d’alcohol com a perjudicial. Una altra diferència és puntuar positivament el consum de productes làctics.
L’epigenètica ofereix una explicació a les associacions entre l’alimentació de la mare durant la gestació i la salut de la descendència. En aquest sentit, s’han realitzat estudis d’associació epigenòmica entre exposicions maternes (l’exposoma) i el nivell de metilació de l’ADN de sang umbilical.
Una meta-anàlisi sobre cinc cohorts
Küpers et al. tenen en compte cinc cohorts:
– ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents and Children), del Regne Unit.
– el Generation R Study dels Països Baixos.
– el Projecte INMA (INfancia y Medio Ambiente).
– Healthy Start, dels Estats Units, que diferencia entre un subcohort hispana i una no-hispana.
– Project Viva
D’aquestes cohorts, exclouen bessons, i en cas de germans no-bessons seleccionen únicament un infant per mare. També són exclosos els casos on hi ha manca de dades d’adhesió a la dieta mediterrània, dades de metilació d’ADN o d’algunes variables rellevants.
El consentiment informat de les participants en les cohorts seguien els criteris ètics de cada comitè institucional o regional.
Les dades de la dieta materna es recollien en els cinc casos a través de qüestionaris de freqüència alimentària o d’eines de recordatori dels aliments presos al llarg de 24 hores. Les cinc cohorts utilitzaven aquestes dades per calcular una puntuació d’adhesió rMED, que es basa en nou grups alimentaris clau, i que té un rang de 0 a 18.
Küpers et al. fan un recàlcul de rMED excloent-hi l’alcohol (rMEDp, que té un rang de 0 a 16).
La col·laboració entre les cohorts referides i el PACE Consortium permetia l’anàlisi de la metilació de sang umbilical a través de l’arrai 450K d’Illumina.
En la meta-anàlisi, Küpers et al. empren models de regressió lineal per a totes les anàlisis de l’associació de l’adhesió materna a la dieta mediterrània i cadascun dels llocs CpG potencialment metilables. En cada cohort s’apliquen quatre models: 1) associació entre la metilació de l’ADN del nounat segons l’rMED materna, el sexe del nounat, el lot d’anàlisi i els tipus cel·lulars de la mostra; 2) associació entre la metilació de l’ADN, l’rMED, el sexe, el nivell educatiu de la mare, l’edat de la mare, si la mare és fumadora, el consum energètic total de la mare, el lot d’anàlisi i el tipus cel·lular; 3) associació entre la metilació de l’ADN, l’rMEDp, el sexe, el lot d’anàlisi i el tipus cel·lular; 4) associació entre la metilació de l’ADN, l’rMEDp, el sexe, el nivell educatiu matern, l’edat materna, l’estatus de fumadora de la mare, l’índex de massa corporal de la mare, la ingesta energètica total de la mare, el lot d’anàlisi i el tipus cel·lular.
Pel que fa al tipus cel·lular de la sang umbilical es tenien en compte els limfòcits CD8T, CD4T, NK i B; els monòcits; els granulòtics; els reticulòcits.
De les dades de metilació, foren excloses les 65 sondes control, les 11.231 que se situen en el cromosoma X, les 410 que se situen en el cromosoma Y, i les 44.960 que co-hibriden amb seqüències alternatives. Això deixà un total de 429.701 CpGs.
En quatre cohorts (ALSPAC, Generation R, INMA i Viva) hom disposa de dades epigenètiques de mostres de sang dels infants en edats que van de 4,5 anys a 7,8 anys.
Un total de 2802 parelles de mares-infants
En la meta-anàlisi s’inclouen 2802 parelles de mares-infants. Tant rMED com rMEDp segueixen una distribució normal en totes les cohorts.
De les CpG analitzades, hi ha una associació per a cg2375341: per cada punt d’augment de rMEDp es registra un augment del 0,064% en el nivell de metilació.
Aquesta associació és prou robusta. Si hom té en compte únicament les parelles d’ascendència europea, l’associació es manté. També es manté si hom té en compte únicament les cohorts que feien qüestionaris de freqüència alimentària; o també quan es té en compte únicament les cohorts que feien la valoració en grams i no en àpats.
Ara bé, no s’hi observa associació quan, per comptes de la sang umbilical, hom té en compte la sang de l’infant a 4-7 anys.
La funció de cg2375341
Aquesta posició CpG es troba en l’inici del transcrit del gen WNT5B. Aquest gen s’associa a processos de formació de teixit adipós, de secreció d’insulina i d’aparició de diabetes de tipus 2. En adults, un augment de metilació en aquesta posició tindria una lleugera associació amb la secreció d’insulina en dejuni.
Meta-anàlisis d’aquesta mena poden posar de manifest gens o processos biològics que altrament se’ns passarien de llarg. De tota manera, Küpers et al. recorden que en els estudis observacionals és difícil assenyalar relacions causals.
Lligams:
– Maternal Mediterranean diet in pregnancy and newborn DNA methylation: a meta-analysis in the PACE Consortium. Leanne K Küpers, Sílvia Fernández-Barrés, Aayah Nounu, Chloe Friedman, Ruby Fore, Giulia Mancano, Dana Dabelea, Sheryl L Rifas-Shiman, Rosa H Mulder, Emily Oken, Laura Johnson, Mariona Bustamante, Vincent W V Jaddoe, Marie-France Hivert, Anne P Starling, Jeanne H M de Vries, Gemma C Sharp, Martine Vrijheid, Janine F Felix. Epigenetics (2022).
Des de la Mediterrània 