La liraglutida és un agonista del receptor GLP-1 que, com a anàleg farmacològic de les hormones metabòliques conegudes com a incretines (GLP-1, GIP, etc.), té un efecte hipoglucemiant, en estimular l’alliberament d’insulina per les cèl·lules beta dels illots de Langerhans del pàncrees endocrí, i en inhibir l’alliberament de glucagó per les cèl·lules alfa d’aquest mateix teixit. Comercialitzada amb els noms de Victoza o Saxenda, és utilitzada en el tractament de la diabetis mellitus de tipus 2 i en l’obesitat. Però, més enllà d’aquests efectes glicèmics, la liraglutida té d’altres efectes metabòlics, alguns dels quals explicarien que augmenti el risc de desenvolupar tumors de cèl·lules C de tiroides. Dels efectes no-glicèmics de la liraglutida, no obstant, l’acció sobre els lípids sanguinis en general, i de les lipoproteïnes en particular, podria jugar un paper beneficiós en el sistema cardiovascular. En el 2012, Manfredi Rizzo, professor de la Universitat de Palerm, liderava un assaig clínic sobre l’efecte de la liraglutida en marcadors de risc cardio-metabòlic en pacients de diabetis de tipus 2. En aquest estudis prospectiu, 62 pacients diabètics de tipus 2 (31 homes i 31 dones, amb una edat mitjana de 61 ± 9 anys), que no havien rebut cap tractament amb anàlegs d’incretina, rebien una dosi diària de 1,2 mg de liraglutida, que complementava el tractament amb metformina (1500-3000 mg diaris), durant 4 mesos. Dragana Nikolic, de la Universitat de Palerm, analitzà d’aquests pacients dades de gruix de les capes íntima i mèdia de l’artèria caròtida mitjançant una ultrasonografia Doppler. Ara combinen aquelles dades i els perfils electroforètics de les lipoproteïnes plasmàtiques dels pacients en un article a la revista Diabetes Therapy. En els pacients que rebien liraglutida s’hi registraven al capdavall de 4 mesos reduccions significatives de la glucèmia en dejuni, de l’hemoglobina glicosilada (HbAc1), de l’índex de massa corporal, de la circumferència de cintura, del colesterol plasmàtic total, del colesterol associat a lipoproteïnes de baixa densitat (LDL), dels triglicèrids plasmàtics, i del gruix de la capa intima-media de la caròtida. En la fracció de LDL s’observava que, els pacients que rebien liraglutida, mentre que queien les subfraccions LDL-3 i LDL-4 (les associades a la formació de plaques d’ateroma en el procés aterogènic), augmentava la subfracció LDL-1. Hi havia una correlació entre la caiguda en les LDL-3 i la reducció del gruix de la capa intima-media de la caròtida. Aquest efecte seria independent del control glicèmic i de la reducció del pes corporal.
Perfil lipoproteic d’un dels pacients de l’assaig clínic en el moment inicial (a) i després de 4 mesos de teràpia amb liraglutida
Marcadors de risc cardio-metabòlic i liraglutida
L’estudi fou dissenyat per Manfredi Rizzo (del Departament d’Especialitats Mèdiques – PROMISE – de la Universitat de Palerm i del Departament de Medicina de la University of South Carolina, de Columbia), Dragana Nikolic (del PROMISE de la Universitat de Palerm i de l’Institut Euromediterrani de Ciència i Tecnologia – IEMEST – de Palerm), Angelo Maria Patti (del PROMISE de la Universitat de Palerm i de l’IEMEST) i Ali A. Rizvi (de la Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipids, de la Emory University School of Medicine, d’Atlanta; i de la USC de Columbia). Rizzo, Nikolic, Patti, Rosaria Vincenza Giglio (PROMISE, IEMEST) i Giuseppe Montalto (PROMISE) investigaren les dades, que foren analitzades per Rizzo, Nikolic, Giglio, Anca Pantea Stoian (del Departament de Diabetes, Nutrició i Malalties Metabòliques de la Universitat Carol Davila de Medicina i Farmàcia de Bucarest) i Rizvi. Rizzo, Nikolic, Stoian i Rizvi redactaren el primer esborrany de l’article, a partir del qual feren contribucions Francesco Maranta i Domenico Cianflone (del Grup de Rehabilitació Cardiovascular de l’Institut Científic San Raffaele de Milan). Aprovat per tots els autors, i amb Nikolic d’autor corresponsal, l’article fou tramès a Diabetes Therapy el 30 de setembre, que l’acceptà el 27 d’octubre i el publicà el 18 de novembre.
La liraglutida és un anàleg de l’hormona peptídica GLP-1, desenvolupada com a fàrmac hipoglucemiant per pacients de diabetis mellitus de tipus 2 (DMT2). A banda d’aquest efecte hipoglucemiant, s’han descrit també altres efectes metabòlics: reducció del pes corporal i de la circumferència de cintura, disminució de marcadors inflamatoris, reducció de la pressió sanguínia i millora en els perfils de lípids plasmàtics. Els efectes no-glucèmics de la liraglutida explicarien els seus beneficis cardiovasculars, amb efectes micro- i macrovasculars, no tan sols en pacients amb DMT2 sinó també en pacients amb DMT1, sobrepès i obesitat, prediabetes o síndrome metabòlica.
Nikolic et al. dissenyaren aquest estudi per elucidar els mecanismes d’acció del benefici cardiovascular de la liraglutida. Pensaven que podia tractar-se d’una reducció del risc de desenvolupar aterosclerosi, un risc que és mediat en part per l’acumulació de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL) entre les capes media (muscular) i íntima (endotelial) d’artèries. Al capdavall, els pacients amb DMT2 tenen un major risc de desenvolupar aterosclerosi. Pel que fa a les LDL les més aterogèniques serien les més petites i denses (sdLDL), que s’associen estretament a un engruiximent de la capes íntima i mèdia d’artèries com la caròtida, un engruiximent que pot evidenciar-se a través de tècniques angiogràfiques. L’oxidació i deposició de sdLDL en la paret endotelial seria un dels primers passos en la formació de placa d’ateroma.
La Unitat de Diabetes i Prevenció Cardiovascular de l’Hospital Universitari de Palerm
La Unitat de Diabetes i Prevenció Cardiovascular de l’Hospital Universitari de Palerm oferia als pacients que li arribaven la possibilitat de participar en un assaig sobre la liraglutida. En total, es recrutaren 62 pacients amb DMT2, 31 homes i 31 dones, amb una edat de 61 ± 9 anys. Tots els pacients es trobaven sota un tractament estable de metformina (amb dosis que anaven de 1500 a 3000 mg diaris), i cap d’ells no havia rebut mai una teràpia basada en les incretines ni tampoc no se’ls administrava insulina. Alguns d’ells, prèviament, havien seguit un tractament combinat de metformina i sulfonilurea. Tots els pacients seguien un programa de prevenció cardiovascular primària, i alguns d’ells rebien tractament antihipertensiu, hipolipemiant o antiinflamatori (aspirina). En línies generals, els participants seguien una alimentació d’estil mediterrani, i eren d’hàbits sedentaris.
Abans d’iniciar el tractament amb liraglutida, tots els pacients rebien un exam mèdic, en els que se’ls mesurava (circumferència de cintura, altura, pes), se’ls feia anàlisis bioquímics (anàlisi de subclasses de lipoproteïnes, etc.) i una ultrasonografia Doppler d’artèries caròtides. Eren exclosos de l’estudi aquells que mostressin disfunció hepàtica severa, fallida renal, fallida cardíaca, historial previ d’esdeveniments cardiovasculars en les darreres 12 setmanes, càncer, infecció per HIV, HBV o HCV.
Els pacients començaven a rebre liraglutida amb una dosi de 0,6 mg diaris durant les primeres dues setmanes, que després passaven a 1,2 mg. Se’ls feia un seguiment telefònic cada mes. No fou necessari canviar cap dosi ni de metformina ni de liraglutida a cap dels participants. Entre els efectes adversos reportats hi hagué símptomes gastrointestinals lleus i transitoris en les primeres setmanes.
A quatre mesos d’iniciat el tractament amb liraglutida, se’ls feien de nou exams clínics i de laboratori.
Les mostres de sang, tan en el punt inicial com final, eren extretes després d’un dejuni nocturn de 14 hores. Se n’obtenia plasma (per centrifugació, sempre en la primera mitja hora després de l’extracció) o sèrum. Totes les anàlisis bioquímiques es feien en mostres fresques, excepte l’anàlisi de subclasses de lipoproteïnes que es feien en alíquotes conservades a -80 °C. En total, es contemplaven 11 subclasses de lipoproteïnes: VLDL, IDL-A, IDL-B, IDL-C, i 7 subclasses de LDL (LDL-1 a LDL-7, de menys a més denses, i de més a menys grosses). Les subclasses de LDL es diferenciaven una electroforesi en gel de poliacrilamida lineal no-desnaturalitzant.
L’ultrasonografia d’artèries caròtides fou realitzada per Patti.
Els resultats obtinguts foren analitzats mitjançant un test de normalitat de Kolmogorov-Smirnov. Amb un test t aparellat s’estimà la diferència entre les dades inicials i les finals. Les dades de gruix capa íntima-mèdia de caròtida (cIMT) eren comparades amb totes les altres amb una anàlisi de correlació de Spearman, complementat amb una anàlisi de regressió múltiple.
Un efecte antiaterogènic de la liraglutida
A 4 mesos de tractament amb liraglutida es registraven en els pacients una reducció significativa en el pes corporal, la circumferència de cintura i l’índex de massa corporal. També hi ha una reducció de la glucèmia en dejuni i dels nivells d’hemoglobina glicosilada (HbA1c). Els nivells de colesterol total, de triglicèrids i de colesterol associat a LDL també davallaven de manera significativa. Igualment, es registrava una reducció en la cIMT.
En general, el perfil lipoproteic dels pacients, després de 4 mesos amb liraglutida, millorava. Si bé no hi havia canvis en el colesterol associat a HDL, sí que es registrava una reducció en les VLDL. En les LDL hi havia fraccions que augmentaven (LDL-1) i d’altres que disminuïen (LDL-3 i LDL-4). En termes generals, les subfraccions de LDL aterogèniques s’hi veien, doncs, reduïdes.
L’anàlisi de correlació indicava una associació significativa entre els canvis de cIMT i de sdLDL-3. Aquesta era l’única associació significativa. L’anàlisi de regressió múltiple mostrava, a més, que l’únic predictor independent de canvis en cIMT eren els canvis en sdLDL-3.
En la fracció de pacients que rebien tractament amb estatines, l’acció de la liraglutida només s’evidenciava en el pes corporal, però no pas en les diferents variables metabòliques (glucídiques o lipídiques).
Nikolic et al., doncs, mostren un efecte antiaterogènic de la liraglutida a través de la reducció de sdLDL. Aquest efecte seria independent del control glucèmic. Els autors admeten, de tota manera, que el seu estudi manca d’un grup control, té una mida mostral relativament petita i fa un seguiment de només quatre mesos.
Lligams:
– Liraglutide Reduces Carotid Intima-Media Thickness by Reducing Small Dense Low-Density Lipoproteins in a Real-World Setting of Patients with Type 2 Diabetes: A Novel Anti-Atherogenic Effect. Dragana Nikolic, Rosaria Vincenza Giglio, Ali A. Rizvi, Angelo Maria Patti, Giuseppe Montalto, Francesco Maranta, Domenico Cianflone, Anca Pantea Stoian, Manfredi Rizzo. Diabetes Ther. (2020).
– Liraglutide and Cardio-Metabolic Risk Markers. Assaig Clínic NCT01715428.
Des de la Mediterrània 