La febre mediterrània familiar (FMF) és un trastorn hereditari caracteritzat per atacs recurrents de febre i inflamació en el peritoneu, la sinòvia o la pleura, acompanyats de dolor. En el 1997 hom identificà el gen responsable, que va rebre el nom de les inicials de la malaltia, MEFV, mentre que el seu producte gènic rebia la designació de pirina (per la febre) o de marenostrina (per la mediterrània). Recerques posteriors han demostrat la relació entre aquesta proteïna, la pirina, i la severitat dels símptomes de la FMF. La pirina funciona en essència com un sensor del sistema immunitari innat: en activar-se promou la formació d’un complex, inflamasoma, que produeix mediadors inflamatoris. Hom ha reconegut diverses mutacions del gen MEFV que poden conduir a la FMF, però també hi ha mutacions amb un significat desconegut com és ara la mutació E148Q que substitueix en la posició 148 de la proteïna glutamat (E) per glutamina (Q) com a conseqüència d’una transversió G-C en l’exó 2. Ibrahim Akalin, cap del Departament de Genètica Mèdica de la Universitat Maltepe, d’Istanbul, ha liderat una investigació que mostra com aquesta variant confereix una reducció en el risc de patir glaucoma, si més no en la població turca. Ho expliquen en un article publicat avui a la revista Ophthalmic Genetics que té com a primer autor l’oftalmòleg Orkun Muhsinoğlu.
Esquema de la formació de l’inflamasoma
Una anàlisi clínica prospectiva
En aquesta recerca han participat Orkun Muhsinoglu (del Departament d’Oftalmologia de la Universitat Maltepe d’Istanbul), Ibrahim Akalin (del Departament de Genètica Mèdica de Maltepe), Remzi Karadağ (cirurgià de glaucoma i d’altres malalties oftalmològiques de l’Hospital Veni Vidi Eye, Istanbul), Sarenur Yilmaz (metgessa del Departament de Genètica Mèdica de la Universitat Medeniyet, d’Istanbul), Huseyin Bayramlar (oftalmòleg de l’Hospital Veni Vidi Eye) i James D. Nicholson (del Department of Neurology de The University of Maryland Baltimore). L’article fou tramès a la revista el 19 d’octubre del 2023, que l’acceptà després d’una revisió el 23 de febrer del 2024.
La investigació consistí en una anàlisi clínica prospectiva de comparació de casos de glaucoma i controls. El grup de glaucoma era integrat per 200 individus, i el grup control per uns 100. En aquests 300 individus, residents a Turquia, Mushinoglu et al. realitzaren una seqüenciació gènica detallada de 22 regions específiques del gen de la pirina o MEFV. Era criteri d’exclusió en tots dos grups haver estat diagnosticat prèviament de febre mediterrània familiar, o presentar-ne símptomes. Els participants amb glaucoma havien estat diagnosticats a través d’un exam oftàlmic directe i exhaustiu. El glaucoma és una malaltia de l’ull caracteritzada per la pèrdua d’elasticitat i adquisició d’un color verdós que condueix a una excavació del cap del nervi òptic.
E148Q com a al·lel protector
Mushinoglu et al. han detectat variants del gen MEFV tant en el grup control com el grup glaucoma. Tan sols hi ha diferència significativa en la freqüència al·lèlica entre els dos grups pel que fa a l’al·lel E148Q: la ratio de probabilitat és de 2,22, amb un interval de confiança del 95% que va del 1,098 a 4,485. En altres termes, és dues vegades més freqüent en el grup control que en el grup amb glaucoma. De fet, la presència de l’al·lel E148Q en heterozigosi s’associaria amb una reducció del risc de patir glaucoma del 68,9%.
Una pista sobre la patofisiologia del glaucoma
La variant E148Q del gen MEFV és considerada en la literatura genètica com una variant subclínica, en el sentit que no sembla associada a cap condició clínica. És una variant minoritària però no pas rara. La freqüència de portadors heterozigòtics d’aquesta mutació a Turquia seria del 12%, i en homozigosi de vora l’1%. Aquests valors de freqüència al·lèlica són propis d’un polimorfisme (al Japó el portadors heterozigòtics arribarien al 20%). Per acabar-ho de reblar, hom ha observat que la freqüència al·lèlica de E148Q en la població amb FMF de Turquia és quatre vegades inferior a la població general.
Les dades de Mushinoglu et al. semblen indicar que la mutació E148Q conferiria protecció front el glaucoma. Com que el gen MEFV és essencialment vinculat a la regulació de l’inflamasoma, hom pensaria que la mutació E148Q, almenys en heterozigosi, modularia el procés inflamatòria en la capa de cèl·lulars gangionals de la retina i en el cap del nervi òptic. Però Mushinoglu et al. són prudents i consideren que caldrien més dades per arribar a una conclusió rellevant en la patofisiologia del glaucoma, quan encara avui és massa desconeguda la relació entre l’elevació de la pressió intraocular, la disminució de la irrigació sanguínia de la retina i el dany en el nervi òptic.
Lligams:
– Heterozygous Pyrin (MEFV) E148Q allele carriers indicate a reduced glaucoma risk for Turkish population: a prospective clinical analysis. Orkun Muhsinoglu, Ibrahim Akalin, Remzi Karadag, Sarenur Yilmaz, Huseyin Bayramlar, James D. Nicholson. Ophthalmic Genet. 14: 1-5 (2024)
Des de la Mediterrània 