L’1 de juny del 1990, Woese et al. publicaven un article a la revista PNAS en el qual proposaven com a nivell fonamental per a una classificació sistemàtica basada en grups naturals de descendència la categoria taxonòmica de “domini”, i dividien en conseqüència els organismes cel·lulars en “Archaea”, “Bacteria” i “Eucarya”. Woese es fonamentava en estructures i seqüències molecular per dir que aquestes tres dominis “són molt dissimilars” i que “les diferències que els separen són d’una natura més profunda que les diferències que separen els regnes típics, com animals i plantes”. En efecte, animals i plantes quedaven inclosos en aquest sistema dins del domini dels Eucarya, acompanyats dels protoctistes que, com ells, disposen d’un nucli cel·lular embolcallat. Fora dels Eucarya hi havia dos dominis procariòtics, els arqueobacteris o arqueons (“Archaea”) i eubacteris (“Bacteria”). Els arqueobacteris com a grup havien estat postulats pel mateix Woese en el 1977. Dels tres dominis woesians és el domini més desconegut, per bé que en les darreres dècades hom s’ha conscienciat de la seva rellevància en l’ecologia global. En les pàgines del Journal of Clinical Gastroenterology, un grup d’investigadors encapçalat per Jean-François Brugère, de la Universitat de Clarmont d’Auvèrnhe, reflexiona des d’aquesta “taxonomia dels tres dominis” sobre probiòtics i farmabiòtics. Els probiòtics són els microorganismes que produeixen efectes beneficiosos quan són consumits. El terme farmabiòtic, encara més controvertit, té a veure amb les possibles propietats medicinals d’un probiòtic. Doncs bé, Brugère et al. recorden que dels probiòtics utilitzats o en desenvolupament només n’hi ha de dos dels tres dominis esmentats. Tenim probiòtics eucarionts, com és el cas dels llevats. També tenim probiòtics bacterians, com ara els lactobacils, potser els probiòtics més estudiats (però no per això incontrovertits). Brugère et al., doncs, dediquen el seu article als arqueons com a candidats microbians per al desenvolupament dels probiòtics de la següent generació.
L’arbre filogenètic de Woese et al. (1990), amb els tres domini de bacteris, arqueons i eucarions. Els organismes pluricel·lulars (plantes, fongs i animals) ocupen un raconet del tercer domini. Tota la resta són microorganismes. En el gràfic queda clar que arqueons i eucarions són grups germans. Val a dir, que l’arbre no reflecteix la transmissió genètica horitzontal, mitjançada en part per processos endosimbiòtics. La classificació de Woese és de natura cladística, i cerca reproduir la línia principal de descendència de tots els grups coneguts. En les classificacions evolutives, basades en sinapomorfismes, és a dir caràcters derivats compartits, té més rellevància la divisòria entre procariotes (bacteris i arqueons) i eucariotes.
Els arqueons com a probiòtics
Jean François Brugère és professor associat de la Universitat de Clarmont d’Auvèrnhe (UCA). Fa part de la Unitat de Recerca en Microbiologia de l’INRA de Clarmont (UMR 454 MEDIS). Investiga sobre el microbioma intestinal i particularment pels arqueons metanogènics que l’integren. És des d’aquesta perspectiva que defineix els “arqueobiòtics”, és a dir els probiòtics arqueons. Una bona part de la recerca la realitza en models in vitro que simulen el tracte gastrointestinal humà.
Wajdi Ben Hania és investigador associat a l’Institut Mediterrani d’Oceanografia (MIO) de Marselha, centre associat a la Universitat d’Ais-Marselha, per bé que manté els vincles amb el grup de recerca de Brugère. Ben Hania treballa amb microorganismes anaerobis que participen en els cicles del sofre (microorganismes reductors de sulfat) i del carbonis (microorganismes metanogènics), especialment els extremòfils (que viuen en fonts termals, tancs de petroli, llacs hipersalins) o els que integren la microbiota humana. Treballa especialment en l’aïllament i caracterització de noves espècies d’aquests grups.
Marie-Edith Arnal treballa al grup UMR 454 MEDIS, sobre el rol de la microbiota en la fisiologia i patologia de mamífers.
Céline Ribière és investigadora post-doctoral a l’APC Microbiome Institute de la Coláiste na hOllscoile Corcaigh. Va fer la tesi a Clarmont, entre el 2012 i el 2015, sobre l’impacte del benzopirè en la microbiota intestinal. Combina els estudis de metagenòmica de la microbiota intestinal amb la relació entre microbiota i risc cardiovascular, amb un enfocament destinat a l’aprofitament de probiòtics.
Nathalie Ballet és investigadora a Lesaffre, amb seu a Marcq-en-Barœul, companyia dedicada a la producció de llevat. Ballet treballa en el desenvolupament de probiòtics de llevat per a ús en ramaderia.
Pascal Vandeckerkove també treballa a Lesaffre. Juntament amb Ballet, ha obert una línia de recerca en l’ús de metanògens com a probiòtics.
Bernard Ollivier és director de recerca del MIO, on encapçala l’equip de microbiologia ambiental i biotecnologia, en el qual s’integra Ben Hania.
Paul W. O’Toole és professor de genòmica microbiana a Cork, i cap del grup en el qual s’integra Ribière. La seva recerca principal és la genòmica de la microbiota gastrointestinal humana, camp en el que coordinà projectes com Eldermet.
Aquests autors esmenten com a característica interessant per a l’ús d’arqueons com a probiòtics el fet que hom no conegui cap arqueó que sigui patògen per a humans, animals o plantes. Certament, la patogenicitat és un obstacle per a l’ús com a probiòtics d’un nombre no pas petit de bacteris altrament prometedors.
Com a candidats a arqueobiòtics, Brugère et al. pensen especialment en els arqueons que s’associen estretament als humans en diversos microbiomes.
L’any passat, Nkamga et al. (2017) enumeraven en una revisió els arqueons metanogènics anaerobis que s’han pogut cultivar a partir de mostres de femta humana: Methanobrevibacter smithi, Methanobrevibacter oralis, Methanobrevibacter massiliense, Methanosphaera stadtmanae, Methanobrevibacter arboriphilus, Methanobrevibacter millerae i Methanomassiliicoccus luminyensis. També s’incloïa en la llista d’arqueons detectats en la microbiota intestinal humana un arqueó halofílic no-metanogènic, Halopherax massiliense. D’altra banda, les anàlisis metagenòmiques indiquen la presència d’altres arqueons metanogènics i/o halofílics en el tracte intestinal, des de la cavitat oral a l’intestí gros.
Però també trobem arqueons en altres microbiotes humanes, com ara en la pell. Moissl-Eichinger et al. (2017) han estudiat la diversitat i abundància d’arqueons en la pell humana.
En qualsevol cas, Brugère et al. centren l’atenció en una sèrie d’arqueons específics que creixen de manera natural en l’intestí humà. Aquests arqueons presenten fenotips metabòlics, com ara la metanogènesi, que no són presents en altres comensals bacterians o eucariotes. Brugère també investiga la pirrolisina (Pyl), un aminoàcid específic dels arqueons, denominat de vegades “el 22è aminoàcid” (fent referència als 20 aminoàcids del codi genètic universal, sumant-hi com a 21è a la hidroxiprolina).
Cicle de la metanogènesi. Tots els microorganismes metanogènics coneguts són arqueons, encara que la majoria d’arqueons no són pas metanogènics. La metanogènesi és un metabolisme que converteix gas hidrogen (H2) en metà (CH4). El gas hidrogen en el tub digestiu és subproducte de la fermentació anaeròbica.
La bioremediació de la trimetilamina en el tub digestiu
Els arqueons metanogènics no tan sols alliberen metà, sinó que també metilen metalls pesants i metal·loids. Un dels metabòlits generats en aquest procés és el trimetilbismut, que és tòxic tant per a cèl·lules humanes com bacterianes. No obstant, no hi ha indicis que aquest metabolisme tingui un impacte sobre la salut humana.
Brugère et al. són especialment interessats en la trimetilamina (N(CH3)3). La trimetilamina és sintetitzada en el tub digestiu per l’acció de microorganismes sobre nutrients com la colina o la carnitina. La trimetilamina així generada és absorbida per la paret intestinal. Normalment, la trimetilamina és oxidada i excretada com a òxid de trimetilamina ((CH3)3NO). Alteracions en el gen FMO3, però, impedeixen aquesta oxidació, i aquesta és la causa de la trimetilaminúria primària, un trastorn metabòlic que es manifesta en un fort olor corporal “a peix”, degut a la secreció per la suor i l’orina de quantitats elevades de trimetilamina. També hi ha casos de trimetilaminúria secundària, en els quals no hi ha causa genètica per a un excés de secreció de trimetilamina.
Els arqueons metanògens són capaços de metabolitzar la trimetilamina a metà, i és aquesta una de les vies prometedores, segons Brugère et al., per a la utilització d’arqueobiòtics.
La trimetilamina no és únicament un producte d’olor desagradable. Hi ha indicis del seu efecte proaterogènic, és a dir de la promoció de la formació de placa d’ateroma en parets arterials. Per això un arqueobiòtic que reduís els nivells intestinals de trimetilamina podria tindre interès no sols en el tractament de la trimetilaminúria sinó també en la reducció de risc cardiovascular.
L’EFSA i els probiòtics: la manca d’evidència de relació causa-efecte
El registre de la Unió Europea d’afirmacions nutricionals i sanitària sobre aliments no contempla l’ús de l’expressió “probiòtic” en l’etiquetatge d’aliments. La raó és que l’Agència Europea de Seguretat Alimentària (EFSA) no considera suficients els indicis aportats sobre els beneficis per a la salut de l’addició o presència de microorganismes viables en els aliments.
Han passat més de 110 anys que Élie Metchnikoff suggerí que “la dependència dels microbis intestinals dels aliments fa possible adoptar mesures per modificar la flora dels nostres cossos i de substituir microbis perjudicials per microbis útils”. Però el cas és que les dificultats d’aquesta afirmació, ja assenyalades en l’època per altres microbiòlegs, romanen. Alguns productes que es considerarien capaços d’introduir-nos microbis útils no contenen en realitat microorganismes viables. En d’altres casos, malgrat la viabilitat, la capacitat de colonització és inexistent, cosa que s’explica per la dura competències per les superfícies intestinals entre microorganismes. Per acabar-ho d’adobar, destriar entre “microbis perjudicials” i “microbis útils” no és fàcil. Les tècniques clàssiques de l’època de Metchnikoff es basaven en l’estudi de microbis cultivables, però les modernes tècniques metagenòmiques, que informen també sobre microbis no-cultivables, ens ofereixen un panorama més divers i envitricollat.
Un “prebiòtic” seria qualsevol substància que afavorís la proliferació d’un “microbi útil”. Un “probiòtic” seria l’ús d’aquest “microbi útil” com a ingredient alimentari. I un “farmabiòtic” seria l’ús d’un “probiòtic” amb finalitats terapèutiques.
Totes aquestes expressions són barrades per les autoritats europees per la insuficiència d’indicis sobre el benefici en la salut dels microorganismes tinguts per “probiòtics”. Com diu el National Center for Complementary and Integrative Health, dels Estats Units, “malgrat que alguns probiòtics han estat prometedors en estudis de recerca, manca una prova científica forta de l’ús específic de probiòtics”. Ja es veurà si la “nova generació de probiòtics”, inclosos els “arqueobiòtics” postulats per Brugère et al., salten aquesta barrera o si, com les generacions precedents, s’hi estavellen.
Lligams:
– Archaea: Microbial Candidates in Next-generation Probiotics Development. Jean-François Brugère, Wajdi Ben Jania, Marie-Edith Arnal, Céline Ribière, Nathalie Ballet, Pascal Vandeckerkove, Bernard Ollivier, Paul W. O’Toole. J. Clin. Gastroenterol. doi: 10.1097/MCG. 0000000000001043 (2018).
Des de la Mediterrània 