Quan hem parlat del desenvolupament d’immunoteràpies contra el VIH/SIDA com les del programa HIVACAT (10/2021) hem dit que persegueixen assolir el control de la infecció, és a dir el guariment funcional. Amb diferents nivells, alguns pocs infectats pel virus de la immunodeficiència humana (HIV-1 o HIV-2) mostren la capacitat de controlar espontàniament la infecció. En d’altres casos aquest control s’assoleix després d’haver rebut un tractament antiretroviral. En la 24ª Conferència Internacional sobre el SIDA que arrenca demà a Montreal, els investigadors de l’Hospital Clínic–IDIBAPS Josep M. Miró, Juan Ambrosioni, Sonsoles Sánchez-Palomino, Núria Climent, Josep Mallolas i José Alcamí presenten una comunicació sobre un cas ben excepcional: una pacient que patí una primoinfecció greu del VIH i que, tot i haver deixar el tractament antiretroviral fa més de quinze anys, té un control absolut de la replicació del virus manifestat en una càrrega viral indetectable.
Una curació funcional excepcional
Núria Climent és investigadora del grup Sida i infecció per VIH de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) de l’Hospital Clínic de Barcelona. Josep Mallolas encapçala aquest grup de recerca i alhora és el cap de la Unitat de VIH de l’Hospital Clínic. Josep M. Miró és metge especialista en malalties infeccioses de l’Hospital Clínic, cap del grup d’Endocarditis i Infeccions cardiovasculars i catedràtic de Medicina de la Universitat de Barcelona. Juan Ambrosioni és metge especialista en malalties infeccioses de l’Hospital Clínic i investigador del grup de Sida i Infecció per VIH. Sonsoles Sanchez-Palomino és investigadora d’aquest grup. Alhora, tots ells són membres del recentment creat Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Malalties Infeccioses (CIBERINFEC). En aquesta recerca també han participat altres membres de l’IDIBAPS (Montserrat Plana, Tània González i Cristina Xufré) i investigadors d’IrsiCaixa (Roger Paredes, Marc Noguera i Maria Casadellà).
El virus de la immunodeficiència humana (VIH o HIV) és un retrovirus del grup de lentivirus que esdevingué pandèmic fa poc més de quaranta anys. La infecció per HIV, en atacar específicament els limfòcits T auxiliadors CD4+, pot conduir a la síndrome d’immunodeficiència adquirida (SIDA). La incidència anual de nous casos d’infecció per VIH és d’1,5 milions. Amb una esperança de vida d’11 anys sense tractament, cada any moren més de mig milió de persones. L’impacte de la pandèmia de VIH-SIDA seria encara molt superior si no hagués estat pels desenvolupament de tractaments antiretrovirals. Gràcies al tractament antiretroviral, les persones infectades que el reben tenen una esperança de vida gairebé normal. Ara bé, aquest tractament antiretroviral, si bé és efectiu en la supressió de la replicació viral, no té la capacitat d’eliminar completament la infecció, que subsisteix en reservoris. Si el tractament antiretroviral cronifica la infecció és a costa d’esdevindre un tractament crònic i suspendre’l normalment condueix a un augment de la virèmia.
Hom defineix el control de la infecció per VIH com l’assoliment d’una virèmia indetectable per les tècniques habituals. Vora un 5% dels individus infectats es demostren com a controladors, en el sentit que poden mantindre els nivells de limfòcits T CD4+ sense rebre un tractament antiretroviral durant més de cinc anys. Un 0,3% dels individus infectats són capaços de mantindre una virèmia baixa o indetectable de manera indefinida, i se’ls anomenada “controladors d’elit”. Hom reserva el terme “controlador espontani” als controladors que no han rebut tractament antiretroviral. Els “controladors posttractament” mantenen càrregues virals indetectables després d’haver deixat la medicació.
La cura funcional del VIH consistiria en arribar a una situació de “control posttractament”: virèmia suprimida tot i que s’hi mantenen els reservoris virals i la seropositivitat. La supressió de la virèmia anul·la també la capacitat de transmissió del virus.
La cura esterilitzant del VIH implicaria l’eliminació completa del virus. Això s’ha assolit en casos on, per altres patologies, ha estat indicat el transplantament de medul·la òssia. Espontàniament, en alguns controladors d’elit, una potent resposta per part dels limfòcits T citotòxics CD8+ ha aconseguit gairebé eliminar el virus. També s’han registrat casos de guariment relacionats amb variants defectuoses del VIH.
El cas que presenten Climent et al. és un cas únic. Es tracta d’una pacient que fou diagnosticada en un estadi d’infecció aguda per VIH amb manifestacions clíniques de gravetat. Llavors fou inclosa en un assaig clínic amb un tractament antiretroviral durant 9 mesos amb combinació amb un tractament immunomodulador amb ciclosporina A.
El seguiment posttractament evidencià que la pacient era controladora. En aquests anys hom ha observat que no presenta cap dels factors genètics clàssics associats amb el control de l’HIV (com la variant 428GA de la fucosiltransferasa 2). L’aïllament i cultiu del retrovirus que la infectava demostrava alhora que no era pas un virus defectiu.
Al llarg de quinze anys de posttractament, la pacient no tan sols presentava una virèmia indetectable, sinó que els nivells virals en els reservoris (cèl·lules dendríques mieloides, macròfags, etc.) també han experimentat una caiguda progressiva però pronunciada.
Els mecanismes immunològics implicats en el cas
La comunicació de Climent et al. se centra en els factors immunològics d’aquest control posttractament de la infecció. En proves in vitro sobre cèl·lules de la sang pacient observaren una resistència considerable a la infecció per VIH. No obstant, quan aquestes proves in vitro es feien sobre la fracció purificada de limfòcits T CD4+ se’n constatava la susceptibilitat a la infecció. Climent et al. pensaren que altres poblacions cel·lulars de la sang blocaven la infecció de les cèl·lules CD4+.
En assaigs d’inhibició viral, Climent et al. examinaren quines eren aquestes poblacions cel·lular. N’han trobat dues. D’una banda els limfòcits NK (“natural killer”). De l’altra banda, els limfòcits T CD8+ (“limfòcits citotòxics”). Tants uns com altres ataquen cèl·lules infectades. Els limfòcits NK no són específics d’antigen i formen part, doncs, del sistema immune innat: ataquen cèl·lules a partir de marcadors inespecífics d’infecció. Els limfòcits T CD8+ sí són específics d’antigen i ataquen específicament cèl·lules que els expressen.
Els nivells de cèl·lules NK i de cèl·lules T γδ que presenta la pacient són elevats. Les dues poblacions cel·lulars podrien contribuir a aquest fenotip controlador. Les cèl·lules NK implicades són NK de memòria, amb una capacitat adaptativa de respondre a cèl·lules infectades per HIV. Les cèl·lules T γδ són encara més específicament citotòxiques contra cèl·lules que expressen antígens de l’HIV. Aquest mecanisme de control és ben diferent al descrit en controladors d’elit. Seria interessant aprofundir en els mecanismes immunològics dels casos estudiats per Jiang et al. (2020) i Turk et al. (2022)
L’Hospital Clínic de Barcelona
Lligams:
– Un cas únic de curació funcional del virus del VIH, notícia de l’Hospital Clínic de Barcelona.
– Grup de Recerca sobre la Sida i infecció per VIH de l’Hospital Clínic-IDIBAPS.
Des de la Mediterrània 